ביטוי יתר של CSNK1A1 יכול להוות מטרה טיפולית לשיפור יעילות סוראפניב בקריצנומת תאי כבד

מעכבי טירוזין קינאז פומיים כגון סוראפניב, המדכאים שגשוג של תאי גידול ואנגיוגנזה של גידולים אושרו לטיפול במטופלים עם קרצינומת תאי כבד. חשוב לציין כי רק כ-30% מהמטופלים יכולים להרוויח מהטיפול עם מעכבי טירוזין קינאז, ובאוכלוסייה זו לרוב נרכשת עמידות בתוך 6 חודשים. במחקר שממצאיו תוארו בכתב העת Pharmacological Research ניסו החוקרים לבחון את המנגנון המקושר לוויסות הרגישות של קרצינומת תאי כבד למעכבי טירוזין קינאז.

במסגרת המחקר הראו החוקרים כי קיים ביטוי אבנורמלי של תת יחידה b5 של אינטגרין (ITGB5) בקרצינומת תאי כבד וכי ITGB5 תורם לירידה ברגישות של קרצינומת תאי כבד לטיפול עם סוראפניב.

מבחינת המנגנון מצאו החוקרים, על ידי שימוש ב- unbiased mass spectrometryבהם נעשה שימוש בנוגדני ITGB5 חשפו החוקרים כי ITGB5 נמצא באינטראקציה עם EPS15 ומונע דגרדציה של EGFR בתאי קרצינומת תאי כבד, דבר המוביל לשפעול של מסלול ה-AKT-mTOR ומסלול ה-MAPK. בכך, יורדת הרגישות של תאי קרצינומת תאי כבד לטיפול עם סוראפניב. בנוסף, בניתוחי ספקטרומטריית מסה הדגימו החוקרים כי CSNK1A1 מתחבר ל- ITGB5בקרצינומת תאי כבד. בניתוחי המשך נמצא כיITGB5  מביא להגברת רמות החלבון CSNK1A1 דרך מסלול ה- EGFR-AKT-mTOR  בתאי קרצינומת תאי כבד. בהמשך, נמצא כי CSNK1A1 מביא לזרחון של ITGB5 ומגביר את האינטראקציה בין ITGB5 ו-EPS15 ולשפעול של EGFR בתאי קרצינומת תאי כבד.

במחקר זה זיהו החוקרים לולאת משוב חיובי בין ITGB5-EPS15-EGFR-CSNK1A1 בתאי קרצינומת תאי כבד. ממצאים אלה מספקים בסיס תיאורטי לפיתוח עתידי של אסטרטגיות טיפוליות לשיפור האפקט האנטי סרטני של סוראפניב כנגד קרצינומת תאי כבד.

למקור:

https://doi.org/10.1016/j.phrs.2023.106782

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S104366182300138X