מימן גופרתי (H2S) הוא טרנסמיטור מתווך גזי אנדוגני חשוב, המווסת מגוון פונקציות תאיות באופן אוטוקריני ופרקריני. האנזימים האחראים לייצור הביולוגי של H2S כוללים ציסטתיונין-β-סינתזה (CBS) וציסטתיונין-γ- ליאז (CSE) ו- 3-mercaptopyruvate sulfurtransferase (3-MST). נמצא כי לביטוי מוגבר של אנזימים אלה וייצור יתר של H2S מעורבות בתהליכים חיוניים של תאים סרטניים שונים, כולל גירוי של חילוף חומרים, שמירה על שגשוג תאים והגנה תאית. זהות של תאים סרטניים מאופיינת במה שמכונה “מצבי מעבר”. ההתקדמות ממצב רגיל (אפיתליאלי) למצב לאחר השינוי (מזנכימלי) מכונה מעבר אפיתל למזנכימה (EMT) בטרנספורמציה זו תאי אפיתל מאבדים את יכולת ההידבקות שלהם אחד לשני (תא-תא) ומקבלים מאפיינים מזנכימליים. תהליך המעבר יכול גם להתקדם בכיוון ההפוך, ותהליך זה נקרא מעבר מזנכימה – אפיתל (MET).

הפרויקט הנוכחי תוכנן לקבוע האם עיכוב ייצור H2S אנדוגני בתאי סרטן המעי הגס משפיע על איזון EMT / MET במבחנה. עיכוב הביוסינתזה של H2S בתאי סרטן המעי הגס של HCT116 הושג או באמצעות חומצה אמינו-אוקסיטית (AOAA) או 2-[(4-hydroxy-6-methylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]-1-(naphthalen-1-yl)ethan-1-one (HMPSNE). מעכבים אלה גרמו לוויסות מוגבר של ביטוי E-cadherin ו- Zonula occludens-1 (ZO-1) וכן גרמו לרגולציה שלילית של ביטוי פיברונקטין, מה שמראה כי מעכבי ביוסינתזה של H2S יכולים לייצר אינדוקציה תרופתית של MET בתאי סרטן המעי הגס. פעולות אלה באו לידי ביטוי באופן פונקציונלי בעיכוב של נדידת תאים, כפי שהוכח במבחנה במבחן “scratch wound”. המנגנונים המעורבים בפעולה של H2S המיוצר באופן אנדוגני בתאים סרטניים בקידום (או שמירה) על EMT (או עיכוב MET באופן טוני) קשורים, לפחות באופן חלקי, בהשראת ביטוי חלבון ATP ציטראט ליאז (ACLY), המתרחשת באמצעות רגולציה חיובית של ACLY mRNA (באמצעות הפעלת הפרומוטור של ACLY). ACLY בתורו, מווסת את מסלול ה- Wnt-β-catenin, מווסת חיוני למאזן EMT / MET.

לסיכום אם נסתכל על המנגנונים הללו יחד, עיכוב תרופתי של ביוסינתזה אנדוגנית של H2S בתאים סרטניים מאקטב את MET. החוקרים משערים כי הדבר עשוי לתרום להשפעות אנטי סרטניות / אנטי-גרורתיות של מעכבי הביוסינתזה של H2S.

מקור:

Kelly Ascenção et al. (2020). Pharmacological Research.
https://doi.org/10.1016/j.phrs.2020.105393