חוסר היעילות של מעכב האוטוטקסין זיריטקססטט לטיפול ב- IPF אינה נובעת ממידה לא מספקת של חשיפה ו/או מעורבות באתר המטרה. העלייה שנצפתה ברמות ה- ATX מרמזת כי יתכן והטיפול מוביל להשפעה פרו-פיברוטית
אוטוטקסין (ATX: Autotaxin) תורם לייצור חומצה ליזופוספטידית (LPA), הנקשרת עם התפתחות של פיברוזיס בפיברוזיס ריאתי אידיופתי (IPF). עם זאת, מעכב ה- ATX זיריטקססטט (Ziritaxestat) לא הצליח להפחית את הדרדרות ה- forced vital capacity (FVC) בחולי IPF במסגרת המחקרים ISABELA 1 ו-2.
כעת, במחקר שממצאיו פורסמו בכתב-העת ‘Clinical Pharmacology & Therapeutics’, מטרת החוקרים הייתה לקבוע האם ניתן לייחס את חוסר היעילות שנצפתה במחקרים הללו למידה לא מספקת של חשיפה ו/או מעורבות באתר המטרה (target engagement). לשם כך העריכו החוקרים את הנתונים הפרמקוקינטיים והפרמקודינמיים המאוגמים ממחקרי ISABELA, שני מחקרי פאזה 3 בעלי מתאר זהה.
במסגרת מחקרם השתמשו החוקרים במודלים לא-לינאריים של השפעות מעורבות לצורך ניבוי החשיפה לזיריטקססטט בחולים בודדים ותיאור ההשפעה על רמות ה- LPA C18:2. החוקרים העריכו האם קיים מתאם (קורלציה) בין זיריטקססטט לבין ריכוז ה- ATX, והעריכו את הקשר בין הפחתת ה- LPA C18:2 לבין שינוי ב-FVC לעומת בסיס המחקר.
מתוצאות החוקרים עולה כי החשיפה לזיריטקססטט בחולי IPF הייתה נמוכה יותר באופן נומרי בחולים שטופלו עם זיריטקססטט כתוספת לפירפנידון לעומת חולים שטופלו עם זיריטקססטט כתוספת לנינטדניב או חולים שטופלו עם זיריטקססטט בלבד. במרבית החולים נמצא כי הפחתת ה- LPA C18:2 הייתה דומה לזו שנצפתה בקרב מתנדבים בריאים. כמו כן, נמצא כי ריכוזי ה-ATX עלו עם הזמן, ותאמו באופן חלש עם החשיפה לזיריטקססטט והפחתת ה- LPA C18:2. עוד עולה מתוצאות החוקרים כי לא נצפה מתאם בין הירידה ב-LPA C18:2 לבין השינוי ב-FVC לעומת בסיס המחקר.
החוקרים מסכמים כי בהתבסס על הערכותיהם, חשיפה ומעורבות באתר המטרה אינן נחשבות כגורמים התורמים לחוסר היעילות שנצפתה בעקבות הטיפול. עוד מוסיפים החוקרים כי להשערתם, יתכן וחוסר היעילות של זיריטקססטט במסגרת מחקרי ISABELA, אשר נצפתה על אף הפחתה נאותה ב- LPA, עשויה לנבוע ממעורבות של מסלול פרו-פיברוטי חלופי.
למקור:
