שפעול מיקרוגליה בצרבלום מוביל לתפקוד לקוי של תאי פורקינייה ולאטקסיה

לא קיימים מספיק טיפולים למצבים של אטקסיה צרבלרית, סל של הפרעות תנועה מחלישות המאופיינות על ידי קשיי הליכה, שיווי משקל וקואורדינציה. באופן ניכר, שפעול של תאי מיקרוגליה צרבלריים הוא ככל הנראה מאפיין משותף של סוגים שונים של מטופלים אטקטיים ושל מודלים בחיות. עם זאת, עדיין חסרות ראיות ישירות המדגימות כיצד שפעול של מיקרוגליה בצרבלום יכול להשרות אטקסיה. לכן, מטרת המחקר שממצאיו תוארו בכתב העת Pharmacological Research הייתה לנסות לספק ראיות לקשר בין שפעול תאי מיקרוגליה צרבלריים ואטקסיה.

במסגרת המחקר, על ידי שימוש בשיטות כימוגנטיות כדי לתמרן באופן ישיר וסלקטיבי תאי מיקרוגליה, מצאו החוקרים כי שפעול כימוגנטי ספציפי של מיקרוגליה בוורמיס הצרבלרי מוביל באופן ישיר לתסמיני אטקסיה בעכברי זן הבר, וכן הביא להחמרת החסרים המוטוריים האטקטיים בעכברי 3-AP, מודל קלאסי של טקסיה צרבלרית.

מבחינת מנגנון הפעולה, מצאו החוקרים כי שפעול פרו-דלקתי של מיקרוגליה צרבלרית על ידי השרייה סטימולנטית כימוגנטית M3D או במודל 3-AP הביאה לעירור יתר של תאי פורקינייה, אשר בתורם הובילו לאטקסיה. עוד נמצא כי חסימה של TNF-a, אחד מהציטוקינים הפרו-דלקתיים החשובים ביותר,  הנגזר ממיקרוגליה הביאה להחלשת ההיפראקטיביות של תאי פורקינייה בעקבות הפעילות של המיקרוגליה. יתרה מכך, נמצא כי עיכוב כימוגנטי של שפעול מיקרוגליה צרבלרית או דיכוי השפעול על ידי PLX3397 ומינוציקלין הביא לירידה בציטוקינים הפרו-דלקתיים בהם גם TNF-a, ובכך הביא להשבת התפקוד התקין של תאי פורקינייה ולהקלה בחסרים המוטוריים במודל 3-AP.

ממצאי המחקר מראים כי שפעול של מיקרוגליה צרבלרית יכול להוביל להחמרה בתגובה הנוירו-דלקתית ולהשריית תפקוד לקוי בתאי פורקינייה, שיכול להוביל בתורו לחסרים מוטוריים של אטקסיה. בכך מדגימים החוקרים קשר סיבתי בין השפעול הפרו-דלקתי של מיקרוגליה צרבלרית ותסמיני אטקסיה צרבלרית ומספקים ראיות חדשות להתערבויות תרפויטיות למצבים של אטקסיה צרבלרית על ידי עיכוב שפעול המיקרוגליה הצרבלרית והמתווכים הדלקתיים הנגזרים משפעול זה.

למקור:

https://doi.org/10.1016/j.phrs.2023.106773

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043661823001299