השתקה שך CERK מסייעת נגד עמידות לטיפול עם טמוקסיפן

מטבוליזם לא תקין של ספינגוליפידימים יכול לתרום להתקדמות של סרטן שד החיובי לרצפטור לאסטרוגן ולתגובה לטיפול. עם זאת, המנגנון העומד בבסיס ממצא זה ותרומתו לעמידות לטיפול עם טמוקסיפן עדיין אינם ברורים. לכן, מטרת המחקר שממצאיו תוארו בכתב העת Pharmacological Research הייתה להבהיר את הקשר שבין מטבוליזם של ספינגוליפידים ועמידות לטמוקסיפן.

במחקר זה מצאו החוקרים כי האנזים CERK הקשור למטבוליזם של ספינגוליפידים הוא מווסת של עמידות לטיפול עם טמוקסיפן בסרטן שד. ניתוחים מולטי-אומיים הדגימו רמות מוגברות של תכנות מחדש של מטבוליזם של ספינגוליפידים הנגזר על ידי CERK בתאי סרטן שד העמידים לטיפול עם טמוקסיפן, זאת בעוד שביטוי מוגבר של CERK נמצא כקשור לפרוגנוזה גרועה יותר בסרטן שד החיובי לרצפטור לאסטרוגן.  כמו כן, מצאו החוקרים כי ביטוי ביתר של CERK מעניק עמידות לטמוקסיפן ומקדם היווצרות של גידול בתאי סרטן שד החיוביים לרצפטור לאסטרוגן. יתרה מכך, השתקה של CERK נמצאה כמעכבת את הצמחה של גידולי שד המורכבים בתאים העמידים לטיפול עם טמוקסיפן תוך השבת הרגישות לטיפול עם טמוקסיפן. 

בבחינת המנגנון, מצאו החוקרים כי הביטוי המוגבר של EHF הגביר את השעתוק של CERK ובכך מנע את ההצטברות של ספינגוליפיד צרמיד המושרה על ידי טמוקסיפן, ולאחר מכן עיכב באופן תלוי טמוקסיפן את דיכוי הפרוליפרציה התאית תלוית PI3K/AKT ואת האפופטוזיס המתווך p53/caspase-3 של תאים העמידים לטמוקסיפן.

מחקר זה מספק תובנות חדשות אודות הוויסות של מטבוליזם של ספינגוליפידים במקרים עמידות לטמוקסיפן. בתוך כך זיהו החוקרים יעד טיפולי חדש עבור סרטן שד החיובי לרצפטור לאסטרוגן.

למקור:

https://doi.org/10.1016/j.phrs.2022.106558

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043661822005047