עמידות לתרופות מרובות מהווה מכשול הן בפני טיפול כימותרפי והן בפני טיפולים מולקולריים כנגד סרטן, כאשר היא נגרמת לרוב על ידי ביטוי יתר של טרנספורטרים ABC או מוטציות גנטיות באתרי מטרה של תרופות. בהתבסס על מחקרים קודמים, הניחו החוקרים כי ROS/Nrf2 יכול להיות מטרה שכיחה כדי להתגבר על עמידות נרכשת לטיפולים כימותרפיים ומולקולריים. במחקר שממצאיו תוארו בכתב העת Pharmacological Research בחנו החוקרים את ההשערה הזו.

במחקר זה הראו החוקרים לראשונה כי רמות ROS ו-Nrf2 היו מוגברות באופן מובהק הן תאי H1975 (תאי סרטן ריאה עמידים לגפיטיניב עם מוטציית T790M) והן בתאי A549/T (עמידים לפקליטקסל), תוצאות העקביות עם ניתוח מאגר המידע הקליני של מטופלים עם סרטן ריאה לפיהן רמות Nrf2 היו קשורות באופן שלילי להישרדות.

מעבר לכך, נמצא כי השתקה של Nrf2 באמצעות siRNA או טנגרטין (פלבונואיד המבודד מקליפות הדרים) הביאה לעיכוב גדילה בתאי סרטן עם רב-עמידות לתרופות על ידי דיכוי מסלול ה-Nrf2, והגבירה באופן יעיל את האפקט האנטי-גידולי של פקליטקסל ו-AZD9291 (דור שלישי של מעכבי טירוזין קינאז) בתאי A549/T ו- H1975, בהתאמה. יתרה מכך, נמצא כי טנגרטין הביא לרגישות שתל מתאי A549/T לפקליטקסל על ידי עיכוב Nrf2 ואת המטרה שלו P-gp, ובכך הביא להגברה של ריכוזי פקליטקסל בגידול.

ממצאי המחקר מראים כי שימת Nrf2 כמטרה כדי להגביר את ROS יכולה להוות מטרה על מנת להתגבר על עמידות נרכשת לתרופותוהגברה של האפקט התרפויטי של כימותרפיה וטיפולים מולקולריים.

למקור:

https://doi.org/10.1016/j.phrs.2022.106514

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1043661822004601