המוטציה V600E ב-BRAF קשורה לפוספורילציה מוגברת של Erk1/2 ורגישות מוגברת לשילוב של מעכבי BRAF ו-MEK במקרים לש מלנומה גרורתית. במעט מאוד מטופלים, מוטציות BRAF עוקבות מסוג V600 ו-K-601, מביאות לתגובות שונות לשילוב של מעכבי BRAF ו-MEK.

במסגרת המחקר שממצאיו תוארו בכתב העת Pharmacological Research יצרו החוקרים אורגנואידים הנגזרים ממטופלים עם מוטציות BRAF עוקבות מסוג V600E ו-K-601Q על מנת לחקור יעילות של טיפולים ביולוגיים ולבצע ניתוחי עגינה כדי להעריך את האינטראקציה של מוטציות BRAF עוקבות מסוג V600E ו-K-601Q עם ומוראפניב (vemurafenib).

תוצאות המחקר הראו כי אורגנואידים הנגזרים ממטופלים אלה לא היו רגישים לוומוראפניב וקובימטיניב כאשר ניתנו בנפרד אך היו רגישים לשילוב בין השניים, למרות שאלו לא הגיבו באופן יעיל כמו מטופלים עם מוטציה V600 ב-BRAF. ניתוח עגינה עלה בקנה אחד עם תוצאות המחקר והראה כי מוטציות עוקבות ב-BRAF הביאו לירידה באפיניות לוומוראפניב. בנוסף, ניתוחי גידול הראו כי מוטציות BRAF עוקבות מסוג V600E ו-K-601Q הדגימו הן פוספורילציה מוגברת של Erk1/2 ברמת הציטופלזמה והן שפעול של סיגנל התנגדות Notch. לכן, ניסו החוקרים לעכב את הסיגנל Notch על ידי שימוש בנירוגאססטאט, ובכל השיגו תגובה אנטי-גידולית גדולה יותר.

במחקר זה, מספקים החוקרים הערכה מבוססת אורגנואידים הנגזרים ממטופלים של יעילות טיפולים ביולוגיים עבור מקרים של מלנומה גרורתית נדירה זו.

למקור:

Porcelli L. et al. Pharmacological Research (2022)

https://doi.org/10.1016/j.phrs.2022.106323

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043661822002687