N6-מתיל אדנוזין (m⁶A), שינוי אפיגנטי משמעותי ביותר, נפוץ מאוד ב-mRNA של אאוקריוטים ונמצא מעורב במחלות רבות. עם זאת, התפקיד של השינוי ב-m⁶A ברגנרציה לבבית לאחר פגיעה עדיין איננו ברור. מטרת המחקר הנוכחי הייתה לבחון האם הכוונת טיפול כנגד METTL3 תמזער את אובדן תאי שריר הלב ותשפר את התפקוד הלבבי לאחר אוטם שריר הלב.

במסגרת המחקר יצרו החוקרים מודל עכבר עם השתקה של METTL3. לאחר מכן ערכו החוקרים מספר ניסויים ובחנו את המנגנון המולקולרי של התגובה.

תוצאות המחקר הדגימו כי METTL3, מתילטראנספראז של מתילציית m⁶A, עבר ביטוי יתר בלבבות של עכברים לאחר הלידה, בניגוד לשינויים החלים בשגשוג של תאי שריר הלב. יתרה מכך, מצאו החוקרים כי הן עכברים הטרוזיגוטיים עם השתקה של METTL3 והן טיפול עם אדנווירוס באמצעות shRNA של METTL3 הציגו כניסה מחדש של תאי שריר הלב למחזור התא, ירידה בגודל האוטם ושיפור בתפקוד הלבבי. בבחינת המנגנון, נמצא כי השתקה של METTL3 הביאה לשגשוג של תאי שריר הלב באמצעות הפחתת מודיפיקציות של m⁶A של miR-143 ראשוני, וכתוצאה מכך לעיכוב ההגעה של miR-143 הראשוני לתצורה הפעילה של miR-143-3p. יתרה מכך, מצאו החוקרים כי ל-miR-143-3p ישנו אפקט המכוון כנגד Yap ו-Ctnnd1 ובכך נוצר הוויסות על שגשוג תאי שריר הלב.

לסיכום, חסר ב-METTL3 תורם לרגנרציה של תאי שריר הלב לאחר אוטם לבבי דרך ציר ה- METTL3-pri-miR-143-Yap/Ctnnd1. מחקר זה מספק תובנות חדשות אודות החשיבות של מודיפיקציית m⁶A בRNA- ברגנרציה לבבית.

למקור:

Gong R. et al. Pharmacological Research (2021).

https://doi.org/10.1016/j.phrs.2021.105845

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043661821004291