תפקוד לקוי של p53 נצפה בהרבה גידולים ממאירים, והוא קשור לנטייה לגידולים סרטניים. בסרטן צוואר הרחם, p53 עובר פירוק דרך הקומפלקס של אונקו-חלבון E6 של וירוס הפפילומה ההומני וכן דרך יוביקויטין ליגאז הקשור לחלבון E6 (E6AP). מה שעדיין איננו ברור הוא המנגנון והתפקיד של MDMX בקרצינוגנזה של צוואר הרחם בעקבות סטטוס חוסר הפעילות של MDM2.

במחקר הנוכחי, XI-011, מולקולה קטנה המעכבת את MDMX, הראתה אפקט אנטי-פרוליפרציה משמעותי כנגד מספר שורות של תאי צוואר רחם סרטניים. כמו כן, XI-011 עודדה אפופטוזיס של תאי צוואר רחם סרטניים דרך ייצוב p53 והפעלה של פעילות השעתוק שלו.

יתרה מכך, נמצא כי XI-011 הביאה לעיכוב הגדילה של שתל גידול בעכברים נושאי גידול HeLa, זאת בנוסף להגברה של הפעילות הציטוטוקסית של ציספלטין הן במבחנה והן בגוף חי. באופן מעניין, נראה כי MDMX התמקם יחד עם E6AP ומשמש ככל הנראה כגורם צימוד חדש של E6AP על מנת לקדם את היוביקויטינציה של p53.

לסיכום, בעבודה זו חושפים החוקרים מנגנון חדש תלוי-יוביקויטין של דגרדציה של p53 דרך ציר ה-MDMX-E6AP בקרצינוגנזה של צוואר הרחם. כמו כן, נראה כי מחקר זה מספק ראיות ראשונות לכך ש-MDMX יכול להיות מטרה תרופתית לטיפול בסרטן צוואר הרחם.

מקור:

Zhang J. et al. Pharmacological Research (2022).

https://doi.org/10.1016/j.phrs.2022.106128

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043661822000731