עמידות נרכשת לוומוראפניב היא נושא מאתגר בטיפול למלנומה נושאת מוטציה ב-BRAF. מוות תאי מתוכנן המטווח על ידי פרופטוזיס הוא אסטרטגיה פוטנציאלית ללוחמה בסרטנים עמידים לטיפולים הקיימים.

המחקר שממצאיו תוארו בעיתון Pharmacological Research חושף את מנגנון האדפטציה וביטוי יתר של חומצות שומן רב-בלתי רוויות ומטבלויזם של אוקסיליפין ביואקטיבי בתאי מלנומה עמידים לוומוראפניב. עוד נמצא במחקר כי פיטו-ססקויטרפן לקטון (Phyto-sesquiterpene lactone), DET ונגזרתו DETD-35, הביאו להשריית הצטברות של זני חמצן ריאקטיביים ליפידיים והשפעלו פרופטוזיס שגרם למוות תאי הן בתאים רגישים לוומוראפניב והן בתאי מלנומה מוטנטים ל-BRAF העמידים לוומוראפניב. זאת באמצעות תכנות מחדש של גלוטטיון ומטבוליזם עיקרי, מטבוליזם של אוקסיליפין וגרימה לנזק מיטוכונדריאלי אשר בו הציג DETD-35 אפקט סופריורי ל-DET.

בנוסף, במסגרת המחקר גילו החוקרים כי DET ו-DETD-35 הם מעכבים מסוג חדש של האנזים GPX4 דרך קשרים שאינם קובלנטיים.

מחקר זה מספק תובנות חדשות אודות המנגנון התרפויטי הן של DET והן של DETD-35 בלחימה במלנומות מוטנטיות ל-BRAF הרגישות או עמידות לוומוראפניב וזאת באמצעות עיכוב של GPX4 ופרופטוזיס.

מקור:

Chang M. et al. Pharmacological Research (2022)
https://doi.org/10.1016/j.phrs.2022.106148  

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043661822000937