תרופות אנטי-פסיכוטיות מהדור השני (SGA) הן תרופות מהשורה הראשונה הנרשמות להפרעות נפשיות במרפאה.רעילות קרדיאלית דווחה בצורה נרחבת מה שמגביל את היישום הקליני של תרופות אלו

מחקר זה נועד לזהות את המנגנון הנפוץ העומד בבסיס הרעילות הקרדיאלית המושרית על ידי SGA באמצעות ניתוחי אומיקס דואליים. בניסוי זה הוזרקו בצורה תוך-פריטונאלית שני נציגי תרופות SGA olanzapine (2.5 mg /: kg) ו- clozapine (25 mg / kg), לעכברי זן Balb / C, במינונים דומים מבחינה קלינית למשך 0, 7, 14 ו- 21 יום. התוצאות הראו ששני ה- SGA גרמו לניוון של תאי שריר הלב(מיוציטים), אינפילטרציה של דלקות ופיברוזיס לבבי, כאשר כל התוצאים הללו החמירו עם הזמן. ניתוח פרוטאומי העלה כי 22 חלבונים אשר מבוטאים באופן דיפרנציאלי (DE) היו חופפים בלבבות אשר טופלו עם olanzapine ו- clozapine. חלבונים אלה הועשרו באופן משמעותי בכיווץ השרירים, בחילוף החומרים של חומצות אמינו ובהרכבה של הספליזוזום באמצעות ניתוח מונחי GO כאשר איתות הספליסוזום היה בין המסלולים המועשרים ביותר על ידי ניתוח KEGG. מבין 22 חלבוני DE, שלושה חלבוני אות spliceosome אומתו בזיהוי דינמי, והביטוי שלהם היה בקורלציה משמעותית עם היקף פיברוזיס הלב שהושרה על ידי SGA. בעקבות חוסר הוויסות על מערכת האיתות של spliceosome, ריצוף RNA גילה כי אירועי ספלייסינג אלטרנטיביים בלבבות העכבר הוגברו במידה ניכרת על ידי טיפולי SGA וייצור וריאנטי תעתיק נרחב הביא לוויסות של מסלולים מרובים שהם קריטיים להסתגלות תאי שריר הלב ותהליכי רמודלינג של הלב.  פלדיאנוליד B, מעכב ספציפי של ספלייסינג של mRNA, תיקן בהצלחה ספלייסינג אלטרנטיבי אשר הושרה על ידי SGA והחליש באופן משמעותי את הפרשת הגורמים הפרו-דלקתיים ומוות תאים שנגרמו על ידי חשיפה ל- SGA.

לסיכום החוקרים הגיעו למסקנה כי איתות הספלייסוזום היווה מסלול נפוץ שהניע את רעילות הלב ל- SGA. עיכוב פרמקולוגי של איתות הספליסוזום מייצג אסטרטגיה טיפולית חדשנית כנגד רעילות לבבית בעקבות SGA.

מקור:

Jing Wang et al. (2021). Pharmacological Research.
https://doi.org/10.1016/j.phrs.2021.105714