גלוקוקורטיקואידים מווסתים תהליכים רבים בפיזיולוגיה האנושית, אך איתות קולטני גלוקוקורטיקואידים (GR) שאינו מבוקר או מוגזם תורם להתפתחות פתולוגיות שונות, כולל תסמונת מטבולית. מסיבה זו, לאנטגוניסטים של GR ערך טיפולי ניכר. עם זאת, אנטגוניסט ה- GR היחיד שאושר עד כה קלינית – מיפריסטון – מציג תגובה צולבת עם קולטנים אחרים של סטרואידים גרעיניים כמו קולטן הפרוגסטרון.

במחקר זה, החוקרים רצו לזהות אנטגוניסטים GR סלקטיביים חדשים על ידי שילוב של עיצוב כימי רציונלי עם גישה סקירה שאינה מוטה במבחנה ובתאי חי. באמצעות שימוש בצינור זה, החוקרים הצליחו לזהות את CORT125329 כמרכיב עם הפרופיל הכללי הטוב ביותר מסדרת האוקטהידרו של אנטגוניסטי GR חדשים, והוכיחו כי CORT125329 אינו מציג תגובה צולבת עם קולטן הפרוגסטרון. בדיקות נוספות בתאי חי הראו פעילויות מועילות של CORT125329 במודלים של חשיפה מוגזמת לקורטיקוסטרון ולסיבוכים מטבוליים קצרי וארוכי טווח של תזונה עתירת שומן. לאחר הטיפול ב- CORT125329, רוב הפרמטרים המטבוליים שהידרדרו בהאכלה בתזונה עתירת שומן השתפרו באופן דומה אצל עכברים זכרים ונקבות, מה שאישר את הפעילות בשני המינים. עם זאת, נצפו כמה אפקטים דימורפיים מיניים הכוללים אנטגוניזם ספציפי בזכרים של פעילויות GR ברקמת השומן החומה ובנקבות של פעילויות ספציפיות להורדת שומנים בדם לאחר טיפול CORT125329 קצר טווח. למרבה הפלא, CORT125329 מציג השפעות מטבוליות מועילות למרות שהוא אינו מציג אנטגוניזם של GR ברקמת השומן הלבנה. במקום זאת, החוקרים מציעים כי טיפול CORT125329 מחזיר את הפעילות המטבולית ברקמת השומן החומה על ידי גירוי ליפוליזה, פעילות מיטוכונדרית ויכולת תרמוגנית.

לסיכום, החוקרים זיהו את CORT125329 כאנטגוניסט GR סלקטיבי עם פעילויות מועילות חזקות במודלים של מחלות מטבוליות, מה שלמעשה סולל את הדרך לבדיקה קלינית נוספת.

מקור:

Jan Kroon et al. (2021). Pharmacological Research.
https://doi.org/10.1016/j.phrs.2021.105588