ממצאים ממחקר פרה-קליני מדגימים כי טיפול עם מעכב DAAO מגן על רקמת המוח ומצמצם משמעותית את שטח האוטם המוחי, וזאת באמצעות העלאת רמות הסובסטרט D-Serine ושיפור תפקודים קוגניטיביים והתנהגותיים.

פגיעת איסכמיה-רה-פרפוזיה (Ischemia-reperfusion ובקיצור I/R) מוחית מהווה גורם מרכזי לנזק נוירונלי בעקבות שבץ איסכמי. בכתב העת European Journal of Pharmacology התפרסמו לאחרונה ממצאיו של מחקר אשר בחן את המנגנונים של מעכב D-Amino acid oxidase (ובקיצור DAAOi) בשיפור פגיעה זו, וכן את ההשפעה הנוירו-פרוטקטיבית (Neuroprotective) של הסובסטרט D-Serine.

במסגרת המחקר נעשה שימוש במודל חסימת עורק המוח האמצעי (Middle cerebral artery occlusion ובקיצור MCAO) בחולדות ובמודל תאי HT22 שהושרו על ידי חסר חמצן וגלוקוז (Oxygen-glucose deprivation ובקיצור OGD), וזאת על מנת לחקות שבץ איסכמי (Ischemic stroke). הערכת הציונים ההתנהגותיים-נוירולוגיים ושטח האוטם המוחי התבצעו באמצעות סולם חומרה נוירולוגי מותאם (Modified Neurological Severity Scores ובקיצור mNSS) וצביעת 2, 3, 5-triphenyltetrazolium chloride, בהתאמה. כמו כן, החוקרים בחנו את ההשפעה של טיפול באמצעות D-Serine ובאמצעות מעכב DAAO (תרכובת SUN, ששמה המלא 4H-Furo[3,2-b]pyrrole-5-carboxylic acid). התערבות זו נועדה להעריך את השינויים שחלו בתפקודים הקוגניטיביים וההתנהגותיים בקרב חולדות במודל MCAO. לצורך הערכה זו, נעשה שימוש בשני מבחנים התנהגותיים ייעודיים: מבוך Y (Y-maze) ומבחן זיהוי אובייקט חדש (Novel Object Recognition Test ובקיצור NORT). 

תוצאות המחקר הדגימו כי הזרקה סטראוטקטית תת-מוחית של תרכובת SUN ושל D-Serine (במינונים של 0.21 מ”ג, 1.05 מ”ג ו-2.1 מ”ג) הפחיתה באופן משמעותי את שטח האוטם המוחי. ממצא זה מצביע על כך ש-DAAOi עשוי לשפר פגיעת I/R מוחית באמצעות העלאת רמות ה-D-Serine. בדומה לכך, טיפול עם D-Serine שיפר באופן משמעותי את הביצועים הקוגניטיביים וההתנהגותיים בחולדות MCAO (מדד mNSS: שיפור של 2.3 נקודות; מבוך Y: קצב האלטרנציה הספונטנית עלה ב-14.76%; מבחן NORT: אינדקס הזיהוי השתפר ב-12.28%).

עוד הראו התוצאות כי טיפול מקדים עם D-Serine (במינונים של 10 מיקרומולר עד 10 מילימולר) העלה בצורה תלוית-מינון את החיות (Viability) של תאי HT22 שנחשפו ל-OGD. הן במודלים החוץ-גופיים (In vitro) והן במודלים החיים (In vivo), טיפול עם D-Serine העלה באופן מובהק את רמת החלבון של תת-יחידה 2A בקולטני N-methyl-D-aspartate (ובקיצור GluN2A). בנוסף, D-Serine קידם את הביטוי של גורם נוירוטרופי משמורי המוח (Brain-derived neurotrophic factor ובקיצור BDNF) ושל חלבון צפיפות פוסט-סינפטי-95 (Postsynaptic density protein-95), אך דיכא את הזרחון של p38 MAPK הקשור לאפופטוזיס (Apoptosis).

החוקרים סיכמו כי ההשפעה הנוירו-פרוטקטיבית של DAAOi תווכה, לפחות באופן חלקי, באמצעות העלאת רמות ה-D-Serine במוח. מסקנת החוקרים הייתה כי מנגנון זה מווסת את ציר ה-GluN2A/BDNF ובכך משפר את הגמישות הסינפטית (Synaptic plasticity) ואת התפקוד הקוגניטיבי בעקבות שבץ איסכמי.

למקור:

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0014299926005339