מחקר במודל עכברים חושף כי התמקדות באנזים Ext1 מפחיתה את רמות ההפאראן סולפט במוח, בולמת את פיזור חלבון הטאו הפתולוגי, ומשפרת משמעותית את התפקוד הקוגניטיבי.

ההתפשטות (Propagation) של חלבון טאו (Tau) פתולוגי בתאי העצב מהווה גורם מרכזי לניוון עצבי (Neurodegeneration) במחלות מסוג טאופתיות (Tauopathies), ובכללן מחלת אלצהיימר (Alzheimer’s disease). מולקולת הפאראן סולפט (Heparan sulfate – HS) מבקרת באופן קריטי תהליכים הקשורים באופן הדוק להתפתחות הפתולוגיה של טאו, כגון זריעה (Seeding) וקליטה תאית של החלבון הפתולוגי. עובדה זו מסמנת את ה-HS כמטרת טיפול פוטנציאלית מרכזית.

בכתב העת Pharmacological Research התפרסמו לאחרונה ממצאיו של מחקר אשר בחן את מנגנון ה-HS כמטרת טיפול במחלות אלו. החוקרים התמקדו בעיכוב ממוקד של האנזים Exostosin-1 (או בקיצור Ext1), שהינו אנזים חיוני לסינתזה ביולוגית של HS. המחקר התבצע במודל עכברים טרנסגניים (tauP301S או PS19) המדמים מחלת טאופתיה.

החוקרים ביצעו השתקה מותנית (Conditional knockdown) של Ext1 בתאי העצב של העכברים. פעולה זו בוצעה באמצעות החדרת וקטור נגיפי (Adeno-associated viral vector) אשר מבטא רנ”א קצר מסוג shRNA נגד האנזים Ext1.

תוצאות המחקר הדגימו כי השתקת האנזים בתאי העצב הובילה להפחתה משמעותית ברמות ה-HS. כתוצאה מכך, נצפתה ירידה בזרחון (Phosphorylation) הפתולוגי של חלבון הטאו, חל שיפור בתפקוד הסינפטי (Synaptic function), והביצועים הקוגניטיביים של העכברים שוחזרו. באופן בולט, הפחתת רמות ה-Ext1 בתאי העצב בלמה את ההתפשטות הבין-תאית של חלבון טאו אנושי בתוך מוח העכבר. יתרה מכך, כאשר ניתן טיפול עם אוליגונוקלאוטיד אנטיסנס (Antisense oligonucleotide) המכוון נגד Ext1 בעכברי PS19 שבהם המחלה כבר פרצה, נצפה שיפור קליני נוסף. הטיפול הפחית את הצטברות חלבון הטאו, שיפר ליקויים התנהגותיים, והאט באופן ניכר תהליכים של ניוון עצבי ודלקת עצבית (Neuroinflammation).

מסקנת החוקרים הייתה כי עיכוב ההתפשטות של חלבון טאו, על ידי פגיעה בייצור HS המתווך באמצעות האנזים Ext1, עשויה להוות גישת ריפוי בגנים (Gene therapy) מבטיחה ויעילה עבור מטופלים הסובלים מטאופתיות.  

למקור:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043661826001805