במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת British Journal of Pharmacology, החוקרים בחנו את מנגנון הפעולה של הפרין במשקל מולקולרי נמוך (LMWH) בהקלה על קוליטיס, תוך התמקדות במיקרוביום של המעי ובמטבוליטים המיוצרים. מחקרים קודמים הראו כי מתן פומי של LMWH מקל על הדלקת בקרב חולי קוליטיס כיבית ( ulcerative colitis), אך המנגנונים לכך לא הוגדרו במלואם.
קוליטיס כיבית היא מחלה דלקתית של המעי, שבה נפגע מחסום הרירית, בין היתר בשל שינויים בהרכב המיקרוביום ובמטבוליטים חיידקיים. מטרת המחקר הייתה לבדוק האם ההשפעה המיטיבה של LMWH על קוליטיס מתווכת באמצעות שינוי בהרכב חיידקי המעי ובמטבוליטים שמקורם בטריפטופן .
החוקרים השרו קוליטיס במודל עכברים באמצעות דקסטרן סולפט נתרן (DSS 2.5%), ונתנו LMWH בדרכים שונות: זילוף פומי, מתן ישירות לתוך המעי (intracolonic) או הזרקה תת-עורית, לצורך השוואת יעילות טיפולית. נוסף על כך, נוצר מודל של עכברים “סטריליים” (Pseudo-germ-free mice) באמצעות קוקטייל אנטיביוטי, ובוצעה השתלת צואה (FMT) כדי לאמת את תלות ההשפעה במיקרוביום. שלמות מחסום הרירית הוערכה באמצעות צביעת Alcian blue, היברידיזציה פלואורסצנטית in situ (EUB338) וצביעות אימונוהיסטוכימיות. לצורך חקר המנגנונים בוצעו Amplicon sequencing, transcriptome sequencing ו-untargeted metabolome studies. בנוסף, נבדקה ההשפעה של IPA (Indole‑3‑propionic acid) במודל in vitro ובמודל in vivo.
מהממצאים עולה כי מתן פומי, אך לא מתן תת-עורי, של LMWH הקל על חומרת הקוליטיס וחיזק את מחסום הרירית במעי. ניסויים בעכברים “סטריליים” וב-FMT הראו כי ההשפעה הטיפולית של LMWH תלויה במיקרוביום של המעי. מתן פומי של LMWH העלה את שכיחות חיידקי Firmicutes והפחית את שכיחות Escherichia/Shigella, ובכך הוביל לעלייה במטבוליטים חיידקיים של טריפטופן, ובעיקר IPA. מתן IPA בפני עצמו שיחזר את ההשפעה המגינה של LMWH, תוך חיזוק מחסום הרירית באמצעות ויסות מסלול Wnt/b‑catenin.
החוקרים סיכמו כי מתן פומי של LMWH מפעיל מנגנון טיפולי חדש בקוליטיס, המתבסס על שינוי במיקרוביום המעי והגברת מטבוליטים חיידקיים של טריפטופן. הממצאים מדגישים את הפוטנציאל של IPA כגישה טיפולית חדשה בקוליטיס כיבית, ומספקים תובנות חדשות לגבי מנגנוני האיתות העומדים בבסיס ההשפעה התרפויטית של LMWH.
למקור:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41016739/
