במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת British Journal of Pharmacology, החוקרים בחנו את התרכובת 4a כטיפול חדשני בסרטן כבד, ובדקו את יכולתה לעורר פראפטוזיס (paraptosis) ואת המנגנון המולקולרי המעורב, תוך התמקדות בתפקיד החלבון קלרטיקולין (calreticulin) בתהליך זה.
פראפטוזיס היא צורת מוות תאי מתוכנת לא-אפופטוטית, שזוהתה בשנים האחרונות כאסטרטגיה מבטיחה לטיפול בסרטן כבד. מחקרים קודמים מצאו כי התרכובת 4a משרה פראפטוזיס, אך מנגנון הפעולה שלה לא הובהר במלואו. מטרת המחקר הייתה להעמיק בהבנת מאפייני הפראפטוזיס שמשרה תרכובת 4a, ולאתר את המטרה המולקולרית והמסלול הביולוגי הרלוונטי.
החוקרים בחנו את ההשפעה של תרכובת 4a על תאי סרטן כבד במבחנה ובמודל עכברים BALB/c-nude xenograft, וביצעו זיהוי ואימות של מטרות הקשירה של התרופה באמצעות DARTS (drug affinity responsive target stability) מבוסס ספקטרומטריית מסה, siRNA ומבחן CETSA (cellular thermal shift assay). לצורך אפיון התפקוד וההתפלגות של החלבון קלרטיקולין, נעשה שימוש בצביעות Cal-520 AM ואימונופלואורסצנציה.
מהממצאים עולה כי התרכובת 4a גרמה למוות תאי דמוי-פראפטוזיס הן בתנאי מעבדה והן בעכברים, ברמת יעילות המשתווה לאוקסליפלטין (oxaliplatin), תרופה קו-ראשון לסרטן כבד, אך עם פרופיל בטיחות גבוה יותר. החלבון קלרטיקולין זוהה כמטרה מרכזית של התרכובת, והשפעתה כללה גרימת עקה של הרשתית האנדופלזמטית והצטברות סידן תוך-תאי. השתקת הביטוי של קלרטיקולין החלישה את הפעילות האנטי-סרטנית של התרכובת, ככל הנראה עקב עיכוב השראת הפראפטוזיס.
החוקרים סיכמו כי לתרכובת 4a פוטנציאל כטיפול יעיל ובטוח לסרטן כבד. המחקר חשף את מנגנון הפעולה שלה ואת תפקידו המרכזי של החלבון קלרטיקולין בהשראת פראפטוזיס.
למקור:
