שחמת ראשונית של דרכי המרה (Primary Biliary Cholangitis – PBC) היא מחלה אוטואימונית פרוגרסיבית של דרכי המרה הקטנות, המאופיינת בכולסטזיס ממושך ועלולה להוביל לשחמת ולאי ספיקת כבד. הטיפול המקובל במחלה הוא בחומצה אורסודאוקסיכולית (Ursodeoxycholic Acid – UDCA), המשפרת את זרימת המרה ומאטה את התקדמות המחלה. עם זאת, עד 40% מהמטופלים אינם מראים תגובה ביוכימית מספקת, מה שמגביר את הסיכון להתקדמות המחלה לשחמת, אי ספיקת כבד או צורך בהשתלת כבד.

נוכח הצורך במענה טיפולי נוסף עבור חולי PBC עם תגובה חלקית ל-UDCA, נבחנה האפשרות להוסיף פיבראטים (Fibrates), ובפרט בזפיבראט (bezafibrate) כטיפול משולב. בזיפיבראט שפותחה במקור לטיפול ברמות גבוהות של כולסטרול או טריגליצרידים, נמצאה כמשפרת מדדי מטבוליזם של חומצות מרה ומפחיתה תהליכים דלקתיים וכולסטטיים בכבד. בנוסף, מספר מחקרים מהשנים האחרונות הדגימו את הפוטנציאל של הטיפול המשולב לשיפור רמות אנזימי כבד, תסמינים כגון גרד (pruritus) ומדדים ביוכימיים.

מחקר BEZURSO, שפורסם בשנת 2018 ב-NEJM, בחן את ההשפעה של הוספת בזפיבראט ל-UDCA בקרב 100 מטופלים עם תגובה ביוכימית לא מספקת. לאחר 24 חודשי טיפול, 31% מהמשתתפים בקבוצת הטיפול המשולב הגיעו לערכים תקינים של תפקודי כבד – לעומת 0% בקבוצת האינבו. נוסף על כך, נרשמה ירידה מובהקת ברמות ALP, GGT, בילירובין וטרנסאמינזות, שיפור בתסמיני גרד והפחתה במדדי פיברוזיס של הכבד.

מטא-אנליזה רחבת היקף מאותה השנה, שכללה 11 מחקרים ו-465 מטופלים, חיזקה את הממצאים והצביעה על שיפור מובהק במדדים ביוכימיים ובתסמיני גרד בקרב מטופלים עם תגובה חלקית ל-UDCA, ללא עלייה מובהקת בשיעור תופעות לוואי או תמותה.

במחקר נוסף שנערך בברזיל, נכללו 27 נשים (גיל ממוצע 48.9) עם PBC, ונצפתה תגובה ביוכימית ב-39% עד 60% מהן לאחר שנה וב-39% עד 76% לאחר שנתיים. כמו כן נרשמה ירידה מובהקת ברמות ALT, ALP ו-GGT. מעבר לכך, החוקרים מציינים כי לא נמצא הבדל מובהק בין בזפיבראט לציפרופיבראט (ciprofibrate), ממצא המעיד על אפשרות לחלופה טיפולית נגישה וזולה יותר.

במטא אנליזה עדכנית יותר שפורסמה בשנת 2023, וכללה 7 מחקרי RCT עם 279 משתתפים, נמצא כי הטיפול המשולב הביא לירידה קלינית מובהקת ברמות ALP (ירידה ממוצעת של 159 יחידות/ליטר) וב-GGT (ירידה ממוצעת של 107 יחידות/ליטר), אך ללא שינוי מובהק ברמות בילירובין או IgM. יש לציין כי גם בזפיבראט כטיפול בודד נמצא יעיל יותר מ-UDCA בלבד בהפחתת רמות ALP. בנוסף, סקירה של 5 מחקרים תצפיתיים הדגימה שיפור בעוצמת הגרד תחת הטיפול. למרות היתרונות שנמצאו, ההשפעה של בזפיבראט על תמותה, סיבוכים הקשורים לכבד ואיכות חיים נותרה לא ברורה.

לנוכח הצטברות הראיות והניסיון הקליני, גופים מקצועיים מובילים עדכנו את ההנחיות הקליניות. בהנחיות של ה-AASLD (החברה האמריקאית לחקר מחלות כבד) שפורסמו בשנת 2018 ועודכנו בשנת 2021, לצד הנחיות ה-EASL (החברה האירופאית לחקר הכבד) משנת 2017, הוגדר מקומה המרכזי של UDCA כקו טיפול ראשון ב-PBC, במינון של 13-15 מ”ג/ק”ג/יום. עם זאת, הודגש כי יש להעריך תגובה ביוכימית לאחר 12 חודשי טיפול, שכן כ-25% עד 50% מהמטופלים מגיבים באופן חלקי בלבד, ובמקרים אלה ניתן לשקול הוספת פיבראטים, ובפרט בזפיבראט, כטיפול מחוץ להתוויה הרשמית (off-label).

לצד זאת, הודגש כי השימוש בפיבראטים כרוך במגבלות קליניות, לרבות עלייה באנזימי כבד, כאבי שרירים והשפעה אפשרית על התפקוד הכלייתי, ולא הוכחה השפעתם על מניעת תמותה או צורך בהשתלה. לכן, ההמלצה להוספתם לטיפול ניתנת בזהירות ותוך התאמה אישית, ובהימנעות מוחלטת בחולים עם מחלת כבד לא מפוצה (decompensated liver disease), עד לפרסום נתונים נוספים ממחקרי פאזה III.

לסיכום, בזפיבראט מהווה אפשרות טיפולית משלימה עבור מטופלים עם PBC שאינם מגיבים ל‑UDCA. מחקרים עדכניים מצביעים על שיפור במדדים ביוכימיים ותסמינים כמו גרד, תוך שמירה על פרופיל בטיחות מספק. השימוש בתרופה זו מומלץ במקרים נבחרים, בהתאם למצב הקליני ולשלב המחלה.

למקור:

Primary Biliary Cholangitis, Ursodeoxycholic Acid, Bezafibrate, Biochemical Response, Combination Therapy

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1714519

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31082343/

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8811361/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36180756/

https://journals.lww.com/cld/fulltext/2020/01000/primary_biliary_cholangitis__2018_practice.1.aspx

https://journals.lww.com/hep/fulltext/2022/04000/primary_biliary_cholangitis__2021_practice.24.aspx

https://easl.eu/wp-content/uploads/2018/10/PBC-English-report.pdf