שיקום המטריקס החוץ-תאי באמצעות עיכוב ציקלופילין במודלים אנושיים של פיברוזיס כבדי על רקע אלכוהול

במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת British Journal of Pharmacology, החוקרים בחנו את ההשפעה של עיכוב ציקלופילין (pan-cyclophilin inhibitor – rencofilstat) על שיקום המטריקס החוץ-תאי (ECM) במודלים אנושיים של פיברוזיס כבדי על רקע צריכת אלכוהול. מחלת כבד כרונית ופיברוזיס כבדי מהווים איום בריאותי עולמי, כאשר טיפולים חדשים הם בעלי חשיבות קלינית גבוהה. עיכוב ציקלופילין נמצא כבעל פוטנציאל טיפולי, אך מנגנון הפעולה שלו לא הובהר עד כה.

במחקר זה נעשה שימוש בחתכים מדויקים של כבד אנושי (PCLS) ובתאי stellate מכבד אנושי (HSCs). החוקרים בחנו את הפיברוזיס ואת הפעלת התאים באמצעות אנליזת טרנסקריפטומית ואנליזה של חלבונים. ניתוח מקיף של שינויים ביוכימיים ומבניים במטריקס החוץ-תאי בוצע באמצעות פרוטאומיקה, הדמיה וכלים ביו-אינפורמטיים. קשיחות הרקמה נמדדה באמצעות מיקרוסקופיית כוח אטומי (AFM).

מהממצאים עולה כי טיפול ב- rencofilstat גרם לשינויים משמעותיים במבנה ובארגון של המטריקס החוץ-תאי, כולל הפחתה בכמות החלבונים המרכזיים במטריקס החוץ-תאי ובאנזימים נלווים, וכן לשינוי במבנה הסיבים. השפעה זו לא הייתה תלויה בהפעלה של תאי HSC. המטריקס שהתפתח תחת הטיפול היה פחות נוקשה, ונמצא כי הוא מציג מבנה סיבי לא מאורגן – ממצא שתאם את התוצאות של מדידות הקשיחות ב-PCLS.

החוקרים סיכמו כי, עיכוב ציקלופילין משפיע באופן ישיר על שיקום המטריקס החוץ-תאי, ללא תלות בהפעלת תאי stellate, ומציעים מנגנון פעולה חדש עם פוטנציאל טיפולי לפיברוזיס כבדי.

למקור:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40721392/