מודל קינטי-פרמקודינמי סייע באיתור המינון המתאים מבחינת האיזון בין התועלת הטיפולית לסבילות תופעות הלוואי של לינריקסיבט לטיפול בגרד כולסטטי בחולי Primary biliary cholangitis
עלייה בחומצות המרה (BA: bile acids) בסרום בחולי primary biliary cholangitis (PBC) עשויה למלא תפקיד סיבתי לגרד כולסטטי (cholestatic pruritus). במחקר שממצאיו פורסמו בכתב-העת ‘Clinical Pharmacology & Therapeutics’ החוקרים בדקו את המינון הטיפולי והסבילות של הטיפול עם לינריקסיבט בחולי PBC הסובלים מגרד.
לינריקסיבט (Linerixibat) היא מולקולה קטנה וסלקטיבית המעכבת את ה- ileal bile acid transporter וחוסמת את הספיגה החוזרת של BA במערכת העיכול. כך הטיפול מפחית את ה- BA במחזור הדם ומוביל להפחתת הגרד. עם זאת, השלכה אחת הנובעת ממנגנון זה היא עודף BA במעי הגס, מה שמוביל לשלשולים ולכאבי בטן.
הניסוי טווח מינון (Dose-ranging study) פאזה 2b GLIMMER היה ניסוי מבוקר אינבו על הטיפול עם לינריקסיבט הניתן פעם אחת (QD) או פעמיים ביום (BID) במבוגרים הסובלים מגרד בינוני עד חמור ו-PBC. על מנת לקבוע את המינון האופטימלי לצורך הפחתה מקסימלית של הגרד, תוך מזעור תופעת הלוואי של שלשולים, החוקרים פיתחו כעת מודל קינטי-פרמקודינמי (k-PD) המבוסס על הנתונים של GLIMMER.
תוצא ה- PD במודל היה הגרד היומי הגרוע ביותר, כפי שנגזר מציון הגרד שדווח על ידי המטופלים BID. בנוסף, החוקרים פיתחו מודל סיכויים פרופורציונליים פוסט-הוק על מנת לציין את ההסתברות להופעה של שלשול, תוצא המדווח על ידי המטופל (GI-5) ומתועד באופן שבועי.
מודל ה-k-PD הסופי של החוקרים תיאר בהצלחה את ההשפעות של לינריקסיבט ואינבו על הגרד. סימולציות המודל היו עקביות עם העלייה התלויה במינון אשר נצפתה במספר הממוצע של המגיבים לגרד (חולים עם שיפור של ≥2 נקודות בגרד), אשר היה במקביל לעלייה תלוית מינון בהסתברות לציונים גבוהים יותר של תדירות השלשולים. משטרי ה- BID הובילו לעלייה מתונה במספר המגיבים לגרד בהשוואה למשטרי הטיפול QD.
החוקרים מסכמים כי ממצאיהם מדגימים את ה- trade-off בין התועלת לסבילות, ותומכים בבחירת משטר טיפולי של 40 מיליגרם BID בניסוי GLISTEN פאזה 3.
למקור:
