חוקרים פיתחו מודלים פרמקוקינטיים ופרמקודינמיים על מנת לבחון את המשטר הטיפולי עם פגוזפרמין המתאים ביותר לחולי NASH. נמצא כי טיפול הניתן פעם בשבועיים עשוי להיות יעיל בהפחתת ה- hepatic fat fraction של החולים
פגוזפרמין (Pegozafermin) הוא אנלוג glycoPEGylated ארוך טווח של fibroblast growth factor 21(FGF21) הנמצא תחת פיתוח כטיפול לכבד שומני לא אלכוהולי (NASH) ולהיפרטריגליצרידמיה חמורה.
במחקר שממצאיו פורסמו בכתב-העת ‘Clinical Pharmacology & Therapeutics’, מטרת החוקרים הייתה לאפיין את הקשר בין מינון הפגוזפרמין, וחשיפה על הפחתת ה- hepatic fat fraction (HFF).
לצורך כך, החוקרים השתמשו במודלים פרמקוקינטיים (PK) ופרמקודינמיים (PD) של נתונים ממחקר פאזה Ib/IIa על מנת לזהות פרמטרים ומשתני לוואי המשפיעים על קשר החשיפה-תגובה. כרקע למחקרם, החוקרים מציינים כי במחקר פאזה Ib/IIa מבוקר אינבו, כפול סמיות, ו- multiple-ascending-dose אשר נערך על חולי NASH נמצא כי הטיפול עם פגוזפרמין הוביל לצמצום משמעותי מבחינה קלינית ב- HFF, עם פרופיל סבילות ובטיחות משביע רצון.
החוקרים ערכו סימולציות קליניות לצורך סיוע בבחירת המינון למחקרים גדולים יותר. החשיפה לפגוזפרמין תוארה באמצעות מודל PK של one compartment, עם transit absorption compartment אחד נוסף. בנוסף, מודלי ה- PK/PD הדגימו כי הפחתה בHFF- נקשרה באופן מובהק עם לחשיפה לפגוזפרמין.
תוצאי ה- HFF נמצאו בקורלציה עם ריכוזי הפגוזפרמין הממוצעים, ללא קשר למינון שבועי (QW), או למינון של פעם בשבועיים (Q2W). משתני הלוואי המובהקים של מודל ה- PK/PD כללו את משקל הגוף בבסיס, רמת ה- alanine aminotransferase, ונפח הכבד. הסימולציות הדגימו כי המינון של 30 מיליגרם QW התקרב להשפעת ה-PD המלאה; כמעט כל החולים יפיקו תועלת מהפחתה של ≥30% ב- HFF, דבר המצביע על רגרסיה של הפיברוזיס.
לסיכום, נראה כי הטיפול עם פגוזפרמין במינון 44 מיליגרם Q2W (~22 מיליגרם QW) עשוי להיות משטר טיפולי יעיל להפחתת ה- HFF. המודל בו השתמשו החוקרים תומך בהתכנות של מינון QW ו-Q2W להשגת תוצאי טיפול מיטביים בקרב חולי NASH, וכי הוא מספק את הרציונל מבחינת בחירת המינונים למחקר פאזה 2b ENLIVEN.
למקור:
