sulfhydration של SIRT3 מסייע במניעת הזדקנות תאי מח עצם ואוסטאופורוזיס

הזדקנות תאית של תאי גזע מזנכימליים במח העצם היא אחת מהסיבות המובילות לאוסטאופורוזיס.  SIRT3, היסטון דה-אצטילאז חיוני תלוי NAD, נמצא במתאם חזק עם דגרדציה של עצם על רקע הזדקנות תאית של תאי גזע מזנכימליים במח העצם והפרעות הטרוכרומטיות ומיטוכונדריאליות. S-sulfhydration של שיירי ציסטאין מגביר את הפעילות של SIRT3 על ידי יצירת פרסולפידים. למרות זאת, המנגנון המולקולרי לפיו S-sulfhydration של SIRT3 משפיע על הומאוסטאזיס הטרוכרומטי ומיטוכונדריאלי הקשור להזדקנות תאית של תאי גזע מזנכימליים במח העצם עדיין איננו ברור. לכן, מטרת המחקר שממצאיו תוארו בכתב העת Pharmacological Research הייתה להבהיר את המנגנון המתואר.

במסגרת המחקר הדגימו החוקרים כי CBS ו-CSE, הידרוגן סולפיד סינתאזות אנדוגניות, מבוטאות בחסר במצב של הזדקנות תאית של תאי גזע מזנכימליים במח העצם. עוד נמצא כי הגברה של SIRT3 המתווכת על ידי תורם H₂S אקסוגני NaHS הביא להצלה של פנוטיפים זקנים של תאי גזע מזנכימליים במח העצם. מנגד, נמצא כי מחיקה של SIRT3 הביאה להאצת הזדקנות תאית של תאי גזע מזנכימליים במח העצם המושרית על ידי עקה חמצונית דרך ליקוי תפקודי של המיטוכונדריה וההתנתקות של החלבון ההטרוכרומטי H3K9me3 מחלבון מעטפת הגרעין Lamin B1. שינוי ב- S-sulfhydration של SIRT3 המתווך על ידי H₂S הביאה להצלת ההטרוכרומטין הבלתי מסודר והמיטוכונדריה השבורות המושרים על ידי מעכב S-sulfhydration דיתיותראיטול, וכתוצאה מכך לעלייה ביכולת האוסטאוגנית ומניעת  הזדקנות תאית של תאי גזע מזנכימליים במח העצם. ממצאים נוספים הראו כי האפקט נוגד ההזדקנות של שינוי S-sulfhydration בהזדקנות תאית של תאי גזע מזנכימליים במח העצם נעלם כאשר אתרי CXXC של אצבע אבץ של SIRT3 עברו מוטציה.

בניסויים בגוף חי, השתילו החוקרים תאי גזע מזנכימליים ממח העצם של עכברים מבוגרים שקיבלו טיפול עם NaHS במודל עכבר של אוסטאופורוזיס המושרה על ידי כריתת שחלות. כך, הדגימו החוקרים כי SIRT3 מביא להקלה באובדן העצם על ידי עיכוב הזדקנות תאית של תאי גזע מזנכימליים במח העצם.

מחקר זה מדגים בפעם הראשונה את התפקיד החדש של S-sulfhydration של SIRT3 בייצוב ההומאוסטאזיס של הטרוכרומטין ומיטוכונדריה כדי לסתור את ההזדקנות תאית של תאי גזע מזנכימליים במח העצם.

https://doi.org/10.1016/j.phrs.2023.106788

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043661823001445