טיפול בברזל תוך-ורידי מצריך מעקב אחר רמות הזרחן בדם במטופלים המועדים להיפופוספטמיה או במידה ומתפתחים תסמינים המחשידים להיפופוספטמיה

לפני מספר שבועות מנהל המזון והתרופות בארצות הברית (FDA) פרסם אזהרת “קופסה שחורה” בנוגע לתופעת לוואי אפשרית וקשה של היפופוספטמיה כתוצאה משימוש בתכשיר ברזל תוך-ורידי Injectafer (ferric carboxymaltose).
עדכון האזהרה התבצע לאחר ראיות מחקריות אשר הדגימו כי התרופה יכולה להוביל להיפופוספטמיה גם לאחר מנה אחת וגם באנשים ללא גורמי סיכון ידועים(1).

היפופוספטמיה היא ירידה בריכוז הזרחן האי־אורגני (פוספט) בדם, המוגדרת במבוגרים בדרך כלל כרמה הנמוכה מ־2.5 mg/dL (כ־0.81 mmol/L).
מקובל לחלק את ההיפופוספטמיה למספר דרגות חומרה – היפופוספטמיה קלה 2-2.5 mg/dL, בינונית – 1-2 mg/dl וחמורה – פחות מ־1.0 mg/dL (כ־0.32 mmol/L).
בילדים יש להתייחס לטווחי הנורמה המותאמים לגיל. הזרחן חיוני להפקת אנרגיה בתאים, לתפקוד השרירים ולמינרליזציה של העצם (2,3).

הסיבות להיפופוספטמיה נחלקות לשלושה מנגנונים עיקריים:

1. ירידה בזמינות הזרחן עקב תת־תזונה או ירידה בספיגתו במעי, למשל בתת־ספיגה, בחסר ויטמין D או בשימוש בקושרי זרחן;
2. מעבר של זרחן מהדם לתוך התאים, כפי שמתרחש בתסמונת ההזנה מחדש (refeeding), בטיפול באינסולין ובאלקלוזיס נשימתי;
3. אובדן מוגבר של זרחן בשתן, למשל בהיפרפאראתירואידיזם או בפגיעה באבובית הכלייתית המקורבת. גם תרופות, ובהן תכשירים מסוימים של ברזל תוך־ורידי, עלולות להגביר את הפרשת הזרחן בכליות (2).

מה הם התסמינים של היפופוספטמיה?

היפופוספטמיה קלה עשויה לעיתים להיות נטולת תסמינים. כאשר מופיעים תסמינים, הם עשויים לכלול עייפות, חולשת שרירים וכאבי שרירים.
ירידה חמורה בערכי הזרחן, בעיקר כשהיא מתרחשת מהר, עלולה להתבטא בחולשת שרירי הנשימה, בפגיעה בתפקוד הלב, ברבדומיוליזיס ובהפרעות נוירולוגיות, עד כדי פרכוסים ושינוי במצב ההכרה.
היפופוספטמיה ממושכת עלולה לפגוע במינרליזציה של העצם ולגרום לאוסטאומלציה, לכאבי עצמות ולשברי אי־ספיקה.
כל התסמינים הללו אינם ספציפיים להיפופוספטמיה ועל כן יש צורך בחשד קליני ובמדידה של רמות הזרחן בדם כדי לאבחן אותה (3,2).

מדוע היפופוספטמיה יכולה להופיע בעקבות טיפול בברזל?

בהקשר של טיפול בברזל, הסיכון להיפופוספטמיה משתנה בין התכשירים התוך־ורידיים ובולט במיוחד עם ferric carboxymaltose, המשווקת בשם Injectafer בארה”ב, באירופה Ferinject.
תרופה זו עלולה להעלות את רמתו של ההורמון הפעיל FGF23, המגביר הפרשת זרחן בשתן ומפחית את רמת הקלציטריול, הצורה הפעילה של ויטמין D.
עלייה משנית ב־PTH עשויה לתרום להמשך אובדן הזרחן (4).
מאחר שעייפות וחולשה אופייניות גם לחוסר ברזל, הופעתן או החמרתן לאחר עירוי עלולה להתפרש בטעות כהיעדר תגובה לטיפול בברזל.

Injectafer מספק ברזל הדרוש לייצור המוגלובין ולהשלמת מאגרי הברזל, ומאפשר מתן מינונים גבוהים במספר מצומצם של מנות.
מתן תוך־ורידי עוקף את הצורך בספיגת ברזל במערכת העיכול, ולכן מהווה אפשרות טיפולית למטופלים שאינם סובלים ברזל פומי או שלא השיגו באמצעותו תגובה מספקת (5).

באוגוסט 2026 נוספה לעלון האמריקאי של Injectafer אזהרה במסגרת Boxed Warning, האזהרה הבולטת ביותר של ה־FDA, בנוגע להיפופוספטמיה תסמינית, לרבות מקרים חמורים וממושכים (לפרטי האזהרה המלאים יש לפנות לעלון המקורי באנגלית [5]):

היפופוספטמיה תסמינית והאזהרה המעודכנת-
Ferric carboxymaltose עלול לגרום להיפופוספטמיה חמורה וממושכת, היכולה להוביל לאשפוז, לאוסטאומלציה ולשברים המחייבים התערבות קלינית.

היפופוספטמיה תסמינית, לרבות מקרים חמורים, דווחה לאחר מנה יחידה וגם לאחר מנות מרובות.
התופעה דווחה גם במטופלים עם רמות זרחן תקינות בתחילת הטיפול וללא גורמי סיכון נראים לעין להיפופוספטמיה.
מכאן שרמת זרחן תקינה בבסיס והיעדר גורמי סיכון מוכרים אינם שוללים את התפתחותה. במרבית המקרים ההיפופוספטמיה חלפה בתוך שלושה חודשים.

יש לבדוק את רמות הזרחן בסרום לפני סבב טיפולי נוסף במטופלים הנמצאים בסיכון לרמת זרחן נמוכה, ובכל מטופל המקבל סבב חוזר בתוך שלושה חודשים.
יש לתקן היפופוספטמיה קיימת לפני מתן ferric carboxymaltose.

יש לנטר זרחן בסרום במטופלים הנמצאים בסיכון להיפופוספטמיה כרונית, ולטפל בהיפופוספטמיה בהתאם לצורך הרפואי.

במקרה של היפופוספטמיה תסמינית חמורה או היפופוספטמיה מתמשכת, יש לשקול הפסקה קבועה של הטיפול.

יש ליידע מטופלים המקבלים ferric carboxymaltose על הסיכון להיפופוספטמיה,
ולהנחותם לדווח על עייפות, חולשת שרירים או כאבי שרירים, כאבי עצמות ומפרקים ושברים בעצמות.

חשוב לציין כי לעיתים החמרת עייפות וחולשה עלולה להתפרש כחוסר תגובה לברזל והרופא או המטופל עלולים לפרשם כעדות לכך שהטיפול בברזל לא הועיל.
המשמעות הקלינית היא שיש לשקול בדיקת זרחן כאשר מתפתחים תסמינים חדשים או מחמירים של חולשה ועייפות, לפני החלטה על טיפול נוסף.
עירוי חוזר בנוכחות היפופוספטמיה עלול להחמיר את החסר ועלון הבטיחות מנחה לתקן היפופוספטמיה קיימת לפני מתן של מנה נוספת (5).

יש לציין כי ניתן לפתח היפופוספטמיה קשה גם לאחר עירוי בודד של התרופה;
דיווחים שנאספו במערכת FAERS, מערכת דיווח תופעות לוואי של ה־FDA, כללו היפופוספטמיה תסמינית לאחר עירוי יחיד ולאחר עירויים חוזרים.
בחלק מהמקרים נדרשו המטופלים לאשפוז, ביקורי מעקב תכופים והשלמת זרחן במשך שבועות עד חודשים (1).
בנוסף, היפופוספטמיה תסמינית, עלולה להתרחש במטופלים עם רמות זרחן תקינות בבסיס וללא גורמי סיכון נראים לעין.
לכן, בדיקת זרחן תקינה לפני הטיפול אינה שוללת ירידה בערכי הזרחן בהמשך, והיעדר גורמי סיכון מוכרים אינו שולל את האבחנה כאשר מופיעים תסמינים של היפופוספטמיה.
נכון להיום, המודעות לפיתוח היפופוספטמיה תחת טיפול ב־Injectafer נמוכה ונתונים ממערכת ה־Sentinel של ה־FDA,
מערכת נוספת שנועדה לנטר את הבטיחות של תרופות לאחר שיווקן, מדגימים כי רק ב־20% מהמטופלים אשר טופלו ב־Injectafer בוצעו בדיקות זרחן לפני הטיפול או במהלכו (6).

למרות שהיפופוספטמיה יכולה להופיע לאחר טיפול בתכשירי ברזל שונים מסתמן כי הסיכון לפתח היפופוספטמיה תחת טיפול ב־Injectafer גבוה לעומת תכשירים אחרים.
באנליזה משולבת של שני מחקרי RCT שפורסמה בשנת 2020 בכתב העת JAMA, נמצא כי בקרב 245 מטופלים עם אנמיה של חוסר ברזל,
היפופוספטמיה הופיעה ב־75.0% וב־73.7% ממקבלי ferric carboxymaltose, לעומת 7.9% ו־8.1%,
בהתאמה, ממקבלי iron isomaltoside, המכונה כיום ferric derisomaltose.
במחקרים אלו היפופוספטמיה הוגדרה כרמת זרחן נמוכה מ־2.0 mg/dL במהלך 35 ימי מעקב.
יתרה מכך, היפופוספטמיה חמורה ברמה של 1.0 mg/dL ומטה נצפתה ב־11.3% ממקבלי ferric carboxymaltose ובאף אחד ממקבלי התכשיר האחר (7).

לסיכום, היפופוספטמיה הינה תופעת לוואי אפשרית של טיפול ב־Injectafer אשר עלולה להיות מסכנת חיים.
יש צורך בבדיקת רמות זרחן במטופלים המתאימים וגילוי ערנות לתסמינים המחשידים להיפופוספטמיה.

מקורות