ממצאים ממחקר פרה-קליני מדגימים כי עיכוב ממוקד של החלבון FABP4 באמצעות התרופה BMS-309403 משפר באופן משמעותי את התפקוד הכלייתי, מפחית נזק לאבובוני הכליה וממתן דלקת, וזאת באמצעות דיכוי מנגנון המוות התאי פרופטוזיס (Ferroptosis).

פגיעה כלייתית חדה המקושרת לאלח דם (Sepsis-associated acute kidney injury ובקיצור SA-AKI) היא מצב קליני מסכן חיים המאופיין באפשרויות טיפוליות מוגבלות, כאשר מנגנון המוות התאי פרופטוזיס (Ferroptosis – מוות תאי תלוי-ברזל) משמש בו כמחולל פתוגני מרכזי. בכתב העת European Journal of Pharmacology פורסמו לאחרונה ממצאיו של מחקר אשר בחן את התפקיד של חלבון קושר חומצות שומן 4 (Fatty acid-binding protein 4 ובקיצור FABP4) במחלה זו.

במסגרת המחקר ערכו החוקרים אנליזות של דגימות קליניות ומיפויי פרוטאומיקה (Proteomic profiling). מתוך בדיקות אלו זוהה כי הביטוי של FABP4 היה מוגבר באופן מובהק בפלזמה של מטופלים עם SA-AKI, כמו גם ברקמות הכליה של עכברי מודל למחלה. על מנת לחקור את תפקידו התפקודי של FABP4, החוקרים נתנו BMS-309403 (ובקיצור BMS), שהינו מעכב סלקטיבי של FABP4, הן במודל עכברי של SA-AKI המושרה על ידי ליפופוליסכריד (Lipopolysaccharide ובקיצור LPS), והן במודל חוץ-גופי (In vitro) של תאי אפיתל אבובון כלייתי הומניים (HK-2) אשר טופלו ברעלן RSL3 (RAS-selective lethal 3).

תוצאות המחקר הדגימו כי טיפול עם BMS שיפר באופן ניכר את התפקוד הכלייתי, הפחית את הנזק לאבובוני הכליה ומתן את הדלקת הכלייתית בעכברים. השפעות מגינות אלו היו קשורות באופן הדוק לדיכוי של פרופטוזיס, כפי שהוכח באמצעות ירידה בחמצון שומנים (Lipid peroxidation), הפחתה בשקיעת ברזל ושיפור בתפקוד המיטוכונדריאלי. כמו כן, הטיפול הוביל להיפוך בביטוי הלא-תקין של חלבונים מרכזיים הקשורים לפרופטוזיס – גלוטתיון פראוקסידאז 4 (GPX4) ואציל-CoA סינתטאז ממשפחת השרשרת הארוכה חבר 4 (ACSL4). בנוסף, הניסויים החוץ-גופיים אישרו כי BMS מתן באופן יעיל פרופטוזיס המושרה על ידי RSL3 בתאי HK-2.  

החוקרים סיכמו כי למיטב ידיעתם, מחקר זה הוא הראשון שמדגים כי FABP4 מחמיר פגיעה כלייתית חדה המקושרת לאלח דם (SA-AKI) על ידי עידוד של פרופטוזיס. מסקנת החוקרים הייתה כי עיכוב ממוקד של FABP4 עשוי להוות אסטרטגיה טיפולית חדשנית ומבטיחה עבור מטופלים עם SA-AKI.

למקור:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014299926005431