במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת British Journal of Pharmacology, החוקרים בחנו את ההשפעה של שילוב ולפרואט (Valproate/VPA) ואצטמינופן (Acetaminophen) על הצטברות שומנים ואפופטוזיס (מוות תאי מתוכנן) בתאי כבד, במטרה להבין את מנגנוני הפגיעה הכבדית הקשורים באינטראקציה בין שתי התרופות.

ולפרואט היא תרופה נוגדת פרכוסים הידועה כגורם להצטברות שומנים בכבד (סטאטוזיס), מאפיין מרכזי של רעילות כבדית ממושכת. עם זאת, השפעת השילוב עם אצטאמינופן, תרופה נפוצה לשיכוך כאבים והורדת חום, לא זכתה להתייחסות מחקרית מספקת.

החוקרים השתמשו במודל של עכברים (in vivo) ובתרביות תאים (in vitro), תוך ניטור רמות ולפרואט והמטבוליט הרעיל שלו 4‑ene‑VPA, וכן מדידת רמות חומצות שומן חופשיות (FFA) בשיטות LC‑MS. כמו כן, הוערכו הצטברות שומנים ונזק למיטוכונדריה שנגרמו מולפרואט ומ-4‑ene‑VPA.

מהממצאים עולה כי הצטברות שומנים בכבד הופיעה מוקדם יותר מהנזק הכבדי הגלוי בעכברים שטופלו בשילוב ולפרואט ואצטאמינופן. ולפרואט גרם להצטברות חומצות שומן על ידי פגיעה במיטוכונדריה, הגברת סינתזת טריגליצרידים דרך עלייה בביטוי האנזימים DGAT1/2, ופגיעה ביכולת ההובלה של טריגליצרידים דרך דיכוי הביטוי של MTTP. במקביל, אצטאמינופן עיכב את תהליך החמצון הביטא‑מיטוכונדריאלי של חומצות שומן, דרך עיכוב CPT1α. במהלך מתן משולב של ולפרואט ואצטאמינופן, העיכוב בחמצון של ולפרואט גרם להצטברותו בכבד ולהגברת יצירת המטבוליט הרעיל 4‑ene‑VPA, מה שהוביל להחמרה בהצטברות שומנים ולמוות של תאי כבד.

החוקרים סיכמו כי ולפרואט הוא הגורם העיקרי להצטברות שומנים תוך‑כבדית, אך אינו גורם ישיר לאפופטוזיס. לעומת זאת, השפעתו של אצטאמינופן על עיכוב פירוק ולפרואט גרמה להחמרה והארכת משך הצטברות השומנים, ולבסוף גם לאפופטוזיס. ממצאים אלה מספקים בסיס להבנת האינטראקציה בין שתי התרופות ולהנחיות קליניות לשימוש זהיר בשילוב ביניהן.