במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת British Journal of Pharmacology, החוקרים בחנו את תרומתו של פקטור השעתוק NRF2 להתקדמות אוטם לבבי (MI) דרך שיבוש מאזן הברזל בלב. על רקע ממצאים קודמים שקישרו בין NRF2 לוויסות משק הברזל בכבד, ביקשו החוקרים להעמיק את ההבנה לגבי תפקידו של NRF2 במצבי עקה לבביים, במיוחד באוטם חריף, שבו קיימת פגיעה ברמות הברזל החופשי בתאי שריר הלב.

שיבוש מאזן הברזל נחשב אחד המאפיינים של אוטם לבבי. מחקרים קודמים זיהו את NRF2 כרגולטור מרכזי של גנים נוגדי חמצון ודטוקסיפיקציה, וכתורם לוויסות משק הברזל דרך ציר NRF2/hepcidin/ferroportin, אך מנגנוני הפעולה המדויקים טרם הובהרו.

החוקרים השרו אוטם לבבי באמצעות איזופרנלין במודל של עכברים, וכן יצרו תנאי תנאי היפוקסיה בתרבית תאי שריר לב (H9c2) באמצעות קובלט כלוריד (CoCl₂). נבדקו ביטוי NRF2, רגולציה של חלבוני ברזל (IRP1, IRP2), ופעילות של Hepcidin ו-Ferroportin1. בנוסף, נבחנה השפעת עיכוב NRF2 באמצעות החומר Brusatol.

מהממצאים עולה כי בתגובה לאוטם לבבי חלה עלייה בפעילות NRF2 ועלייה בביטוי hepcidin, ללא שינוי ב-ferroportin1, עדות לצבירת ברזל בלב. נמצא כי IRP1 ירד ואילו IRP2 עלה, גם בלב המטופל באיזופרנלין וגם בתאים תחת היפוקסיה. מתן Brusatol בעכברים הפחית את הנזק הלבבי, הקטין את גודל האוטם וצמצם שינויים חשמליים ב-ECG. בניתוח טרנסקריפטומי נמצאה ירידה בביטוי מסלולים הקשורים לפיברוזיס, היפוקסיה, דלקת, מטבוליזם של ברזל וגלוטתיון, וכן נמנעו תהליכי נמק תאי (necroptosis) ו-ferroptosis. בתאים, Brusatol הפחית רמות hepcidin, העלה ביטוי ferroportin1 והקטין הצטברות ברזל תוך-תאי, תוך עיכוב ferritinophagy ומוות של תאי שריר הלב.

החוקרים סיכמו כי ל-NRF2 תפקיד מכריע בהפרת מאזן הברזל בתנאי עקה לבבית, וכי עיכוב הציר NRF2/hepcidin/ferroportin עשוי להוות מטרה טיפולית חדשה באוטם שריר הלב.

למקור:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40988345/