במחקר פרה-קליני שפורסם לאחרונה בכתב העת British Journal of Pharmacology, החוקרים בחנו האם השמנה תורמת להתפתחות יתר לחץ דם ריאתי עורקי (PAH) דרך הגברה של סינתזה ומטבוליזם של אסטרוגנים, זאת לאור הבנה חלקית בלבד של תרומת ההשמנה לפתופיזיולוגיה של המחלה. רקמת שומן מייצרת אסטרוגנים באמצעות ציטוכרום P450 19A1 (ארומטאז), בעוד שאסטרוגנים במחזור הדם עוברים מטבוליזם בריאות באמצעות CYP1A1.
החוקרים פיתחו מודל חולדות נורמוקסי (normoxic), two-hit, של יתר לחץ דם ריאתי הקשור להשמנה, שכלל שילוב של Sugen 5416 (Su) עם דיאטה עתירת שומן (HFD). רמות אסטרוגנים בפלזמה של חולדות SuHFD וברקמת שומן אפיקרדיאלית מחולי PAH נמדדו באמצעות LC-MS/MS. ביטוי האנזים ציטוכרום P450 1A1 (CYP1A1) נבדק בריאות וברקמת שומן לבבית בחולדות ובחולים. בנוסף, נבחן הפוטנציאל הטיפולי של הספרטין (hesperetin), מעכב CYP1A1, במודל in vivo, לצד מחקרים משלימים בתאי שריר חלק של עורק ריאתי (PASMCs) מחולי PAH ובאדיפוציטים מסוג SGBS.
מהממצאים עולה כי חולדות שניזונו מדיאטה עתירת שומן פיתחו יתר לחץ דם ריאתי בדרגה קלה בשני המינים, אשר הוחמר במידה מתונה לאחר מתן Sugen. ברקמת השומן האפיקרדיאלית של חולי PAH נצפתה עלייה בביטוי הארומטאז (CYP19A1) וב-CYP1A1, לצד רמות גבוהות של אסטרוגנים. בחולדות זכרים במודל SuHFD נצפתה עלייה ברמות אסטרון בדם. בנוסף, נמצא ביטוי מוגבר של CYP1A1 בריאות הן בחולדות והן בחולי PAH. טיפול בהספרטין הפחית את חומרת יתר לחץ הדם הריאתי הקשור להשמנה, והוביל לירידה בביטוי CYP1A1 בריאות החולדות ובתאי PASMCs מחולים. כמו כן, נצפתה הפחתה בהשראת CYP1A1 ברקמת שומן פריקרדיאלית של חולדות נקבות ובאדיפוציטים מסוג SGBS שטופלו ב-Sugen.
החוקרים סיכמו כי ייצור מוגבר של אסטרוגנים על ידי רקמת שומן יחד עם ביטוי מוגבר של CYP1A1 בריאות מעורבים בפתוגנזה של יתר לחץ דם ריאתי הקשור להשמנה, וכי CYP1A1 עשוי להוות יעד טיפולי חדש בחולי PAH עם השמנה.
למקור:
