במחקר RCT, חוקרים בחנו את ההשפעה של שני תכשירי הידרוקורטיזון בשחרור מושהה (modified-release hydrocortisone), כרונוקורט (Chronocort; המוכר בארץ כאפמודי) ופלנדרן (Plenadren), על מטופלים עם אי-ספיקת אדרנל ראשונית (adrenal insufficiency). 

אי-ספיקת אדרנל היא מחלה בה נפגעת היכולת של בלוטת האדרנל להפריש את הורמון הסטרס קורטיזול, מה שעלול, ללא טיפול מתאים, להוביל לתמותה כתוצאה ממשבר אדרנלי (adrenal crisis). למרות שקיים טיפול תחליפי מזה עשרות שנים, החולים מצויים בסיכון מוגבר לתמותה וסובלים מפגיעה במערכת החיסון עם עלייה בסיכון לזיהומים, ירידה באיכות החיים ובכושר העבודה, כאשר עייפות היא אחת התלונות השכיחות. ההפרשה הפיזיולוגית של קורטיזול מתאפיינת בקצב צירקדי, רמותיו עולות בשעות הבוקר המוקדמות, מגיעות לשיא סביב שעת היקיצה ויורדות בהדרגה לאורך היום. 

בסקירה עדכנית שפורסמה בכתב העת Lancet החוקרים ציינו כי הירידה באיכות החיים בקרב חולי אי-ספיקת אדרנל מיוחסת, אם כי טרם הוכחה ישירות, לכך שטיפול תחליפי סטנדרטי אינו משחזר את המקצב הצירקדי האולטרצירקדי והפיזיולוגי של קורטיזול. התרופה אפמודי (Efmody), מאושרת באירופה ובישראל לטיפול בהיפרפלזיה מולדת של האדרנל (CAH). היא ניתנת פעמיים ביום, בלילה ובבוקר, כאשר המנה הלילית כוללת מנגנון שחרור מותאם המאפשר עלייה ברמות הקורטיזול בשעות הבוקר המוקדמות, בדומה לפרופיל הפיזיולוגי. לעומתה, פלנדרן (אשר לא רשומה בישראל) ניתנת פעם ביום בבוקר, ומשחזרת את רמות הקורטיזול של שעות היום בלבד, ללא העלייה המוקדמת לפנות בוקר.

במחקר הנוכחי שממצאיו פורסמו לאחרונה בכתב העת The Lancet, החוקרים שאפו להשוות בין השפעת אפמודי לבין פלנדרן, על שחזור רמות הקורטיזול בשעות הבוקר, תפקוד ההיפופיזה (באמצעות ACTH), עייפות, איכות חיים ומדדים חיסוניים.

החוקרים איתרו מטופלים מבוגרים עם אי-ספיקת אדרנל ראשונית, שטופלו ב-8 מרכזים אנדוקריניים בבריטניה ובגרמניה. המשתתפים חולקו באקראי ביחס של 1:1 לאחד משני רצפי טיפול סמויים: ברצף I החולים קיבלו תחילה כרונוקורט ואחריו פלנדרן וברצף II החולים קיבלו פלנדרן ואחריו אפמודי. אפמודי ניתנה פעמיים ביום, במינון של 15 מ”ג בלילה ו-10 מ”ג בבוקר, ופלנדרן ניתנה במינון של 25 מ”ג פעם ביום. כל טיפול ניתן למשך ארבעה שבועות.

מתוצאות המחקר עולה כי 92% מהמטופלים שטופלו באפמודי השיגו רמות קורטיזול בדם הגבוהות מ-140 ננומול/ליטר עם היקיצה, לעומת 4% בלבד מהמטופלים שטופלו בפלנדרן (p<0.0001). חציון רמות הקורטיזול בבוקר היה 417 ננומול/ליטר ב- באפמודי, לעומת 6 ננומול/ליטר בלבד בפלנדרן. בתום תקופת הטיפול, חציון רמות ACTH בשעה 07:00 היה 19.0 פיקומול/ליטר עם אפמודי לעומת 169.6 פיקומול/ליטר עם פלנדרן (p<0.0001), מה שמעיד על השפעה פיזיולוגית יעילה יותר של אפמודי. בנוסף, נמצא כי הטיפול באפמודי הביא לשיפור מובהק בעייפות הבוקר ובאיכות החיים הכללית בהשוואה לפלנדרן: במדד SF-36 דווח שיפור מובהק בתפיסת הבריאות הכללית (p=0.0180) וברכיב הפיזי של איכות החיים (p=0.0106). במדד PROMIS 7b להערכת עייפות יומית, דווח ציון נמוך משמעותית במהלך טיפול באפמודי לעומת פלנדרן, מה שמעיד על הקלה ניכרת בעייפות. בשאלון AddiQoL דווח שיפור של 7 נקודות בהשוואה לתחילת המחקר בקרב מטופלים באפמודי לעומת פלנדרן. עלייה של 7 נקודות מהערך הבסיסי במדד זה נחשבת כבעלת משמעות קלינית ובפועל היא משקפת שיפור מהותי ומדיד בתחושת המטופלים, בתפקוד היומיומי ובאיכות חייהם. שיעור הדיווחים על עייפות כתופעת לוואי היה גבוה פי שניים בקרב מטופלי פלנדרן לעומת אפמודי (45% לעומת 21%). במחקר משני שכלל תת-מדגם של משתתפים, נמצא כי לאחר ארבעה שבועות של טיפול באפמודי חלה עלייה בספירת הנויטרופילים, תאי, NK וNKT-, ממצא שעשוי להיות משמעותי על רקע תמותה מוגברת מזיהומים בקרב חולים אלה.

החוקרים סיכמו כי חיקוי של הפרופיל הפיזיולוגי של קורטיזול, ובעיקר שחזור העלייה המוקדמת ברמותיו בשעות הבוקר, תורמת לשיפור בעייפות, באיכות החיים ובמדדים חיסוניים במטופלים עם אי-ספיקת אדרנל ראשונית. פרופיל הבטיחות של שני התכשירים היה דומה, ולא דווחו תופעות לוואי חדשות.