במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת British Journal of Pharmacology, החוקרים הציגו נגזרת חדשה של אורידונין (oridonin), תרכובת XD, כמעכבת עוצמתית של סרטן כבד, הפועלת דרך השראת פרופטוזיס (ferroptosis), ממצא שיכול להוביל לפיתוח גישה טיפולית חדשנית בסרטן הכבד.
סרטן תאי כבד (HCC) הוא אחד מסוגי הסרטן הנפוצים בעולם, ומתאפיין בשיעורי תמותה גבוהים ובצורך דחוף בטיפולים חדשים ויעילים. מטרת המחקר הנוכחי הייתה לבחון את ההשפעה האנטי-גידולית של התרכובת החדשה XD על סרטן תאי כבד, ולפענח את מנגנון הפעולה שלה.
החוקרים בדקו את פעילות התרכובת על שורת תאים של סרטן כבד וכן במודלים של עכברים. לצורך בירור מנגנון הפעולה נעשה שימוש בטכניקות מתקדמות ובהן ELISA, Western blot, qPCR, FACS, צביעה אימונו-היסטוכימית (IHC), ושתלים של siRNA ופלסמידים.
מהממצאים עולה כי לתרכובת XD השפעה מעכבת חזקה במיוחד על תאי HCC, עם ערכי IC50 נמוכים עד פי 10 מאלה של סוראפניב (sorafenib). השפעתה הייתה תלויה בפרופטוזיס, ונבלמה על ידי מעכבי פרופטוזיס כמו deferoxamine, ferrostatin-1 ו-N-acetyl-cysteine. בניגוד לסוראפניב, XD דיכאה את FSP1 ו-DHODH, שני רגולטורים מרכזיים בפרופטוזיס, והביטוי המוגבר שלהם צמצם את הנזק התאי שגרמה התרכובת. בנוסף, XD הפחיתה את רמות NADPH התוך-תאיות ואת ביטוי האנזימים G6PD ו-PGD האחראים על ייצורו. ביטוי מוגבר של G6PD או PGD הפחית את ההשפעה על FSP1 ו-DHODH ומנע את הפרופטוזיס. ניתוח ביואינפורמטי הראה כי G6PD ו-PGD מבוטאים בעודף בחולי HCC, וקשורים להתקדמות המחלה. בדיקות קישור מולקולרי ומבחני CETSA אישרו כי XD נקשרת ל-G6PD ול-PGD. לבסוף, נמצא כי XD מעכבת באופן תלוי-מינון את צמיחת הגידול בעכברים ומשרה סמני פרופטוזיס.
החוקרים סיכמו כי לתרכובת XD פוטנציאל לפעול כמעודדת פרופטוזיס וכמעכבת סרטן כבד, באמצעות ויסות ציר G6PD/PGD/FSP1/DHODH. ממצאים אלה תומכים בהמשך פיתוח התרכובת כטיפול חדשני בסרטן תאי כבד.
למקור:
