פרופ’ יואב פלד, מנהל מרפאת גיל המעבר, מחלקת נשים, המרכז הרפואי רבין; המרכז לבריאות האישה הוד השרון.

תקופת גיל המעבר או מנופאוזה מתחילה בעשור החמישי לחיי האישה, בממוצע בין גיל 45 ל-55 שנה.
תקופה זו עשויה להתרחש מוקדם יותר (גיל מעבר מוקדם) ואף להתרחש מאוחר יותר. גיל המעבר מתאפיין, בין השאר, בהפסקת הפרשת הורמוני המין על ידי השחלות ובמיוחד הורמון האסטרוגן. 

בגיל המעבר הפעילות השחלתית יורדת בהדרגה ובסופו של דבר נפסקת. לירידה ברמת האסטרוגן יש השלכות רבות על גוף האישה ולכן גיל המעבר מתבטא בתסמינים רבים ומגוונים אשר שונים בהתבטאויותיהם וגם בעוצמתם מאישה לאישה.

אחד התסמינים הבולטים והשכיחים ביותר לירידה בהפרשת האסטרוגן וכניסה לגיל המעבר הוא הופעת גלי החום או התסמונת הווזומוטורית. כ-80% מהנשים בגיל המעבר מתלוננות על גלי חום בדרגות חומרה משתנות, כאשר לחלקן גלי החום מפריעים באופן ניכר לתפקוד. גלי החום של גיל המעבר מתאפיינים בהרגשה של חום שפורץ מהחלק העליון של הגוף, החזה והגב, עולה לפנים ובדרך כלל מלווה בזיעה, בהסמקה ובהרגשה של דופק מהיר. במידה שגל החום מתרחש במהלך השינה, האישה מקיצה משנתה. לעתים אחרי גל החום מופיעה הרגשה של צינה או גל קור כביטוי לקירור יתר של הגוף.

בעבר התייחסו לגלי חום כאל הפרעה קוסמטית, אך היום אנו יודעים שאין זה כך. לגלי החום יש השלכות בריאותיות כבדות. מעבר לפגיעה הברורה באיכות החיים של האישה, גלי החום פוגעים באיכות השינה שלה, על כל המשתמע מכך. מחקרים רבים מראים את הקשר בין חומרת גלי החום לפגיעה בהכנסה, עלייה בטרשת עורקית, פגיעה בזיכרון, צריכה מוגברת של ימי מחלה ועוד (8-2).

מה גורם לגלי החום בגיל המעבר?

גלי החום בגיל המעבר נובעים משיבוש במנגנון ויסות טמפרטורת הגוף הנמצא במרכז התרמו-רגלוטורי הקיים בהיפותלמוס. הבנת פעולתו של מרכז זה פתחה את הצוהר להבנת המנגנון הפתופיזיולוגי של התסמונת הווזומוטורית או “גלי החום” בגיל המעבר .(9)

תפקידו של המרכז התרמו-רגלוטורי לקלוט את טמפרטורת הגוף ולהפעיל מנגנוני קירור של הגוף כאשר הטמפרטורה עולה (כמו הזעה) או לצמצם את פליטת החום מהגוף במקרה שהטמפרטורה יורדת.

למרכז התרמו-רגולטורי בהיפותלמוס מנעד הפעלה. כלומר, הוא מופעל רק לאחר שטמפרטורת הגוף עולה מעל סף מסוים, כך שאם אין שינוי משמעותי בטמפרטורת הגוף, לא מופעלים גורמי הקירור באופן משמעותי. המרכז התרמו-רגולטורי מגיב בצורה נאותה ותקינה לשינויי הטמפרטורה וכאשר טמפרטורת הגוף עולה מעל סף מסוים, הוא מפעיל מנגנוני קירור (הזעה, הרחבת כלי דם פריפריים) או במקרים שבהם טמפרטורת הגוף יורדת, הוא מפעיל מנגנונים לצמצום פליטת החום על ידי הגוף (באמצעות כיווץ כלי דם פריפריים והסטת הדם למרכז הגוף).

המרכז התרמו-רגולטורי בהיפותלמוס מפוקח על יד קבוצת נוירונים הנקראים נוירוני KNDy. קבוצת נוירונים זו מפוקחת, בין השאר, על ידי שני הורמונים חשובים: האסטרוגן והנוירוקינין B, שהוא נוירוטרנסמיטר חשוב. האסטרוגן משמש כמדכא של קבוצת הנוירונים KNDy ואילו הנורוקינין B הוא מפעיל שלהם. כך, כאשר קבוצת נוירונים זו מופעלת ביתר מופעל ביתר גם המרכז התרמו-רגולטורי בההיפותלמוס.

יש לציין כי לנוירוקינין B יש קולטנים גם על נוירונים KNDy וגם על המרכז התרמו-רגולטורי עצמו, כלומר שני אתרי פעולה. במצב של איזון הורמונלי תקין, רמות תקינות של אסטרוגן בשילוב עם הנוירוטרנסמיטר נורוקינין B גורמות לפעילות תקינה של קבוצת KNDy ובכך לפעילות תקינה של המרכז התרמו-רגולטורי במוח, תוך שמירה על מנעד תקין של טמפרטורות הגורמות להפעלתו במנגנון של קירור או להפעלתו לצמצום פליטת החום במקרה של ירידה בטמפרטורת הגוף.

כאשר רמת האסטרוגן יורדת, דבר המתרחש בתקופת גיל המעבר, שיווי המשקל בין האסטרוגן לבין ניורוקינין  B מופר ועקב כך המנעד התרמו-רגולטורי מוצר מאוד, מה שגורם להפעלת מנגנון קירור הגוף גם בשינויי טמפרטורה קטנים או אף עקב גירויים אחרים כמו מתח נפשי וכדומה, שבאופן תקין לא היו גורמים להפעלתו. כאשר המערכת נכנסת לפעולה בגלל שינוי כביכול בטמפרטורה, כלי הדם מתרחבים, לחץ הדם יורד, הלב מגיב בהגברת קצב כדי לשמור על לחץ הדם, וכל זה גורם לגל חום ולדפיקות לב שאותם חשה האישה.

טיפולים בתסמונת הווזומוטורית

עד היום, הטיפול העיקרי בתסמונת הווזומוטורית היה תוספת של ההורמון אסטרוגן. תוספת אסטרוגן אקסוגני מעלה את רמת האסטרוגן במח ובכך מחזירה את שיווי המשקל בין אסטרוגן לנורויוקינין B ומפחיתה עד מפסיקה את התסמונת הווזומוטורית וגלי החום.(10) קיימות כמובן גם אפשרויות טיפוליות שאינן תרופתיות לתסמונת, כגון יוגה, הימנעות מקפאין ואלכוהול, לבישת בגדים נוחים ונושמים ופעילות גופנית.(11)

כיום קיימים גם טיפולים תרופתיים שאינם הורמונליים אשר לא מכילים אסטרוגן, אולם טיפולים אלה פחות יעילים משמעותית בטיפול בתסמונת הווזומוטורית לעומת הטיפול באסטרוגן, וחלקם גם מלווים בתופעות לוואי משמעותיות.(11)

העדר חלופה הולמת לאסטרוגן כטיפול בתסמונת הווזומוטורית מתבטאת במיוחד בנשים שלא יכולות לקבל טיפול באסטרוגן, כמו נשים שחלו בסרטן שד, נשים להן קרישיות יתר מורכבת ועוד. בנוסף, אנו יודעים שיש פלח גדול של נשים שלא רוצות מסיבות שונות לקבל טיפול הורמונלי לתסמונת הווזומוטורית. לפי מחקרים רבים, 10% בלבד מהנשים בגיל המעבר נוטלות טיפול הורמונלי חלופי, כלומר רוב רובן של הנשים סובלות מהתסמונת הווזומוטורית ולא מטופלות ביעילות.

אין ספק כי הטיפול הנכון והיעיל בתסמונת הווזומוטורית הוא השלמת החסר באסטרוגן, אולם כאמור, נשים רבות אינן יכולות או לא מעוניינות בלקיחת הורמונים מסיבות שונות, כמו חשש מסרטן או העדפת טיפול ברפואה טבעית ללא טיפול הורמונלי. לפיכך, פלח גדול של נשים נותר עד לאחרונה ללא מענה תרופתי טיפולי נאות.

הבשורה: טיפול לא הורמונלי בתסמונת הווזומוטורית

פריצת הדרך בטיפול ספציפי בתסמונת הווזומוטורית התרחשה לאחרונה עם קבלת אישור ה-FDA לתרופה לא הורמונלית בשם פזולינטאנט (Fezolinetant)או בשמה המסחרי ואוזה.(Veoza) פיתוח תרופה לא הורמונלית זו התאפשר לאחר שהמנגנון הפיזיולוגי המוחי של התופעה הובן.

כיצד פועלת התרופה?

מנגנון התרופה פועל על ידי חסימה של פעולת הנוירוטרנסמיטר נוירוקינין B על נוירוני KNDy ועל המרכז התרמו-רגולטורי בהיפולתמוס על ידי חסימה ספציפית של הקולטן (הרצפטור) לנוירוטרנסמיטר זה. כאשר הקולטן חסום על ידי התרופה Veoza נחסמת פעולת הנוירוטרנסמיטר נוירוקינין B הן על נוירונים KNDy והן על המרכז הנוירורגולטורי במח עצמו. בכך מופחתת פעילות המרכז הטרמו-רגולטורי גם בהעדר האסטרוגן. כפועל יוצא מחזרת שיווי המשקל והאיזון למרכז הטרמו-רגולטורי בהיפותלמוס, אין אסטרוגן אולם פעולת נורוקינין B נחסמת על יד חסימת  הקולטן שלו, מופחתת מאוד חומרת התסמונת הווזומוטורית ומופחתים מאוד גלי החום ומכאן גם הפרעות השינה הנלוות להם.

ספרות:

1. Genazzani AR, et al. Gynecol Endocrinol. 2006;22(7):369–75
2. Utian WH.Psychosocial and socioeconomic burden of vasomotor symptoms in menopause: a
comprehensive review. Health Qual Life Outcomes. 2005; 3: 47
3. Thurston RC, Joffe H. Vasomotor symptoms and menopause: findings from the Study of Women’s
Health Across the Nation. Obstet Gynecol Clin North Am. 2011; 38: 8.
4. Williams RE, Levine KB.Menopause-specific question- naire assessment in US population-based
study shows negative impact on health-related quality of life. Maturitas. 2009; 62: 9.
5. Worsley R, Bell RJ.Moderate–severe vasomotor symptoms are associated with moderate-severe
depres- sive symptoms. J Womens Health (Larchmt). 2017; 26: 712-718
6. Avis NE, Crawford SL. Vasomotor symptoms across the menopause transition: differences among
women. Obstet Gynecol Clin North Am. 2018; 45: 629-640
7. Crandall CJ, Tseng CH.Association of menopausal vasomotor symptoms with increased bone
turnover during the menopausal transition. J Bone Miner Res. 2011; 26:
8. Thurston RC, Aslanidou Vlachos HE. Menopausal va- somotor symptoms and risk of incident
cardiovascular disease events in SWAN. J Am Heart Assoc. 2021; 10e017416
9. Rance NE, Dacks PA, Mittelman-Smith MA, Roma- novsky AA, Krajewski-Hall SJ. Modulation of
body temperature and LH secretion by hypothalamic KNDy (kisspeptin, neurokinin B and dynorphin)
neurons: a novel hypothesis on the mechanism of hot flushes. Front Neuroendocrinol. 2013
Aug;34(3):211-27. doi: 10.1016/j.yfrne.2013.07.003.
10. “The 2022 Hormone Therapy Position Statement of The North American Menopause Society”
Advisory Panel. The 2022 hormone therapy position state- ment of The North American Menopause
Society. Menopause. 2022 Jul 1;29(7):767-794. doi: 10.1097/GME.0000000000002028. PMID:
35797481.
11. The 2023 Nonhormone Therapy Position State- ment of The North American Menopause
Society”. Advisory Panel. The 2023 nonhormone therapy position statement of The North American
Menopause Society. Menopause. 2023 Jun 1;30(6):573-590. doi: 10.1097/GME.0000000000002200.
PMID: 37252752.

12. Lederman S, Ottery FD, Cano A, Santoro N, Shapiro M, Stute P, Thurston RC, English M, Franklin
C, Lee M, Neal-Perry G. Fezolinetant for treatment of moder- ate-to-severe vasomotor symptoms
associated with menopause (SKYLIGHT 1): a phase 3 randomised con- trolled study. Lancet. 2023 Apr
1;401(10382):1091-1102. doi: 10.1016/S0140-6736(23)00085-5. Epub 2023 Mar 13. PMID:
36924778.
13. Johnson KA, Martin N, Nappi RE, Neal-Perry G, Shapiro M, Stute P, Thurston RC, Wolfman W,
English M, Franklin C, Lee M, Santoro N. Efficacy and Safety of Fezolinetant in Moderate to Severe
Vasomotor Symptoms Associated With Menopause: A Phase 3 RCT. J Clin Endocrinol Metab. 2023 Jul
14;108(8):1981-1997. doi: 10.1210/clinem/dgad058.
14. Fezolinetant for menopausal vasomotor symptoms. Drug Ther Bull. 2024 Jul 29;62(8):118-124.
doi: 10.1136/ dtb.2024.000025. PMID: 39074999.
15. Roberts MZ, Andrus MR. Fezolinetant: a novel nonhormonal therapy for vasomotor symptoms
due to menopause. Expert Opin Pharmacother. 2024 Jun;25(9):1131-1136. doi:
10.1080/14656566.2024.2375039.
16. Chavez MP, Pasqualotto E, Ferreira ROM, Hohl A, de Moraes FCA, Schmidt PHS, Rodrigues ALSO,
de Sa JR. Fezolinetant for the treatment of vasomotor symptoms associated with menopause: a
meta-analysis. Climacteric. 2024 Jun;27(3):245-254. doi: 10.1080/13697137.2024.2334083.
17. Onge ES, Phillips B, Miller L. Fezolinetant: A New Nonhormonal Treatment for Vasomotor Symp-
toms. J Pharm Technol. 2023 Dec;39(6):291-297. doi: 10.1177/87551225231198700. Epub 2023 Sep
16.
18. Elnaga AAA, Alsaied MA, Elettreby AM, Ramadan A. Effectiveness and safety of fezolinetant in
alleviating vasomotor symptoms linked to Menopause.: A system- atic review and Meta-Analysis. Eur
J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2024 Jun;297:142-152. doi: 10.1016/j. ejogrb.2024.04.017.
19. Depypere H, et al. Expert Opin Investig Drugs. 2021; 30: 681-694;