במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת British Journal of Pharmacology, החוקרים חשפו את אתר הקשירה לאבץ בתעלות האשלגן התלויות–מתח ממשפחת KCNQ, והבהירו את המנגנון המולקולרי שבעזרתו אבץ מפעיל תעלות אלו, ממצא שעשוי להניח תשתית לפיתוח תרופות ממוקדות.
תעלות KCNQ (Kv7.1-Kv7.5) הן תעלות אשלגן תלויות–מתח, בעלות תפקידים מרכזיים במערכת העצבים, בלב ובאפיתל. ידוע כי אבץ תוך–תאי חופשי מפעיל את התעלות, אך המנגנון המדויק לכך ואתר הקשירה לאבץ נותרו לא נחשפו עד כה.
החוקרים השתמשו באלקטרופיזיולוגיה בטכניקת patch-clamp, site-directed mutagenesis וב– computational biology, בכדי לבחון את השפעת האבץ על תעלת KCNQ1, לבדה ובצירוף תת–יחידות עזר מסוג KCNE1 או KCNE3.
מהממצאים עולה כי יונופורים של אבץ, ZnPy (zinc pyrithione) ו-PDTC (pyrrolidinedithiocarbamate), גרמו להפעלה חזקה של תעלות KCNQ1 הומוטטרמריות. לעומת זאת, קומפלקסים של KCNQ1 עם KCNE1 או KCNE3 הראו דווקא עיכוב חלקי בתגובה ל-ZnPy. על בסיס ההבדל הזה, זיהו החוקרים אתר קישור לאבץ המצוי בסמיכות לאזור המפגש בין KCNQ1 ותת–היחידה KCNE, ובקרבת אתר הקישור של PIP2 (phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate). אתר הקישור כולל את השיירים ההיסטידינים H126 ו-H240, ואת חומצת הגלוטמית E170. חומצה אספרטית נוספת, D242, מתפקדת כאתר אפקטורי שמתווך בין קישור האבץ להפעלת התעלה. האתר נמצא כשמור חלקית בתת–יחידות אחרות של משפחת KCNQ, אך D242 היא ייחודית ל-KCNQ1.
החוקרים סיכמו כי תגלית זו חושפת מנגנון מבני חדש להפעלה של תעלות אשלגן על ידי ליגנד, ומציעה כיוון חדש לפיתוח תרופות ממוקדות נגד תעלות KCNQ.
למקור:
