במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת British Journal of Pharmacology, החוקרים בחנו את הפוטנציאל לשימוש מחדש בתרופה האנטיפסיכוטית JNJ-37822681 כטיפול באפילפסיה, על בסיס פעילותה כפותחת תעלות אשלגן עצביות מסוג Kv7

הזרם העצבי M, המתווך על ידי תעלות Kv7 (Kv7.2-5), מהווה מנגנון מוכר ויעיל לטיפול באפילפסיה. עם זאת, מאז הסרת התרופה רטיגבין (retigabine) מהשוק בשל בעיות בטיחות, אין כיום תרופות מאושרות הפועלות דרך מנגנון זה. מטרת המחקר הייתה לזהות ולבחון תרכובות חדשות הפעילות על תעלות Kv7 העשויות לשמש כטיפול חלופי.

לשם כך, פיתחו החוקרים שיטה מבוססת פלואורסצנציה להקרנה מהירה של ספריות תרופות קיימות (>8000 תרכובות). בהמשך, בוצעו מבחני patch-clamp, in silico docking, mutagenesis, ורישום פעילות עצבית באמצעות מערכים מרובי-אלקטרודות בתאי עצב דמויי קורטקס (iNeurons) שמקורם בתאי גזע אנושיים פלוריפוטנטיים מושרים (hiPSCs). לבסוף, נבדקה הפעילות נוגדת פרכוסים בשני מודלים של התקפים אפילפטיים בעכברים זכרים.

מתוצאות המחקר עולה כי JNJ-37822681, אנטגוניסט לרצפטור D2 המתאפיין בקישור מהיר, מגביר זרמים בתעלות Kv7.2-5 בעוצמה וביעילות הדומה לזו של רטיגבין. נקודת הקישור של התרכובת דומה לזו של רטיגבין. בתאי iNeurons התרופה הגבירה את זרם M, גרמה להיפרפולריזציה של פוטנציאל המנוחה, והפחיתה את תדירות הירי הספונטני של פוטנציאלי הפעולה – השפעות שנחסמו על ידי האנטגוניסט XE-991 ולא שוחזרו על ידי אנטגוניסט D2 אחר (sulpiride). בנוסף, התרכובת נמצאה כבעלת פעילות נוגדת פרכוסים בשני מודלים פרה-קליניים.

החוקרים סיכמו כי JNJ-37822681, אשר כבר הוכחה כבטוחה לשימוש בבני אדם וללא הסיכונים הכימיים של רטיגבין, בעלת פוטנציאל משמעותי לטיפול בהפרעות נוירולוגיות התלויות ב-Kv7 והמאופיינות בעירור יתר עצבי.

:למקור

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40702669/