במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת British Journal of Pharmacology, החוקרים בחנו את ההשפעה של קדם-תרופה חדשה של ניקלוסמיד (Niclosamide prodrug) – המיועדת לשיפור הספיגה הפומית והיעילות האנטי-סרטנית בטיפול בקרצינומה של הכבד, באמצעות עיכוב מסלול האיתות Vasorin-TGFb.

קרצינומה של הכבד היא הגורם השלישי לתמותה מסרטן בעולם, עם אפשרויות טיפול מוגבלות ופרוגנוזה גרועה. במחקר קודם, זוהתה ניקלוסמיד – תרופה ותיקה נגד תולעים – כמועמדת מבטיחה לטיפול בקרצינומה של הכבד. עם זאת, מסיסות נמוכה במים וזמינות ביולוגית ירודה הגבילו את השימוש הקליני בה. כמו כן, מנגנון הפעולה של התרופה לא הובהר עד תום.

במחקר הנוכחי פיתחו החוקרים קדם-תרופה מסיסה במים של ניקלוסמיד, ובחנו את יעילותה כטיפול יחיד או בשילוב עם סוראפניב (sorafenib) או נוגדן anti-PD-L1 – תוך שימוש במבחני תפקוד בתאים ובמודלים של סרטן מושרה בעכברים (PDX) שמקורם בחולי קרצינומה של הכבד. בנוסף, נבנו מודלים עם השבתת הגן vasorin, ובוצע ריצוף RNA, וולידציה ב-Western blot ו-PCR כמותי.

מתוצאות המחקר עולה כי הקדם-תרופה החדשה הדגימה עלייה של פי 10 בזמינות הביולוגית הפומית, והפחתה של למעלה מ-75% בנפח הגידול במודלים של קרצינומה של הכבד. נמצא כי ניקלוסמיד ונגזרתו נקשרים לחלבון vasorin ומדכאים את ביטויו, מה שמוביל לעיכוב מסלול TGFb והפחתה בזרחון SMAD2/3. כמו כן, הקדם-תרופה החדשה הגבירה את הרגישות של תאי סרטן ותאי PDX לטיפול בסוראפניב או באימונותרפיה. עכברים עם נוקאאוט של vasorin הראו תגובה דומה לזו של הקדם-תרופה, מה שמרמז כי vasorin מתווך חלק מהשפעת התרופה. החוקרים סיכמו כי קדם-תרופה מסיסה במים של ניקלוסמיד מציגה שיפור משמעותי ביעילות ובזמינות התרופתית של ניקלוסמיד, ובעלת פוטנציאל לשילוב בטיפולים קיימים בקרצינומה של הכבד. כמו כן, נחשף מנגנון פעולה חדש דרך עיכוב vasorin.

למקור:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40692331/