במחקר שהתפרסם בכתב העת British Journal of Pharmacology בחנו את תפקידם של קולטנים לאדנוזין בהפחתת פירוק של אדנוזין קינאז לאחר נזק איסכמיה-רהפרפוזיה בלב ובהשגת הגנה לבבית מתמשכת.

הפעלה של קולטנים לאדנוזין גורמת להגנה מעוכבת ומתמשכת על שריר הלב מפני פגיעה מסוג איסכמיה ורהפרפוזיה (Ischemia-Reperfusion- IR) [תוך 24-72 שעות], אך המנגנון של הגנה מתמשכת זו איננו ידוע. החוקרים שיערו כי מעגל היזון חוזר המערב פירוק פרוטאוזומלי של אדנוזין קינאז (Adenosine Kinase- ADK) המושרה על ידי הפעלה של קולטנים של אדנוזין, וכי הפחתה במטבוליזם של אדנוזין בשריר הלב מאריך את משך ההגנה על שריר הלב.

במסגרת המחקר החוקרים נתנו לעכברים מעכב ADK, בשם ABT-702, על מנת להשרות איתות אדנוזין אנדוגני. חלבון ADK לבבי ורמות mRNA נבדקו כעבור 24-120 שעות. תיאופילין או בורטזומיב ניתנו 24 שעות לאחר מתן ABT-702 על מנת לבחון את התפקיד המעוכב של קולטני אדנוזין או פעילות פרוטאוזומלית, בהתאמה, עבור ביטוי של ADK והגנה של שריר הלב כעבור 72 שעות. זרימה בכלי הדם הכליליים ועמידות מפני IR נבדקו באמצעות שיטת לנגנדורף (Langendorff). החוקרים בחנו את הפוטנציאל להגנה מתמשכת על הלב באמצעות עכברים הטרוזיגוטיים עם מחיקה של ADK מסויים ללב (heterozygous cardiac specific ADK Knockout- cADK+/-). ביטוי של ADK ברקמת הלב נבדק לאחר מתן של אגוניסטים לקולטני A1 או A3, פנילפרין, ליפופוליסככריד או סילדנפיל.

תוצאות המחקר הדגימו כי טיפול עם ABT-702 הביא להפחתה בתכולת חלבון ADK וסיפק הגנה על שריר הלב במהלך 24-72 שעות לאחר האירוע. ביטוי ביתר של mRNA עבור ADK השיב את רמות החלבון לאחר 96-120 שעות. עיכוב של קולטני אדנוזין או פרוטאוזום כעבור 24 שעות היפך את המחסור בחלבון ADK ואת ההגנה על הלב כעבור 72 שעות, אשר מהווה תוצאה של טיפול עם ABT-702. בלבבות מסוג cADK+/- הודגמה הגנה לבבית מתמשכת. שימוש בתכשירים מגוונים לצורך התנייה מוקדמת גם הביאו לירידה בביטוי של חלבון ADK בשריר הלב.

מסקנת החוקרים הייתה כי מסלול היזון חוזר המונע מפירוק ADK וחידוש מסלולי האיתות של אדנוזין, אשר מושרים על ידי קולטנים לאדנוזין, מאריך את משך ההגנה הלבבית המושגת על ידי טיפול עם ABT-702. ייתכן ואף תכשירים נוספים הניתנים עבור התנייה מוקדמת תורמים להשפעה ממושכת זו. הפוטנציאל הטיפולי של הגנה לבבית מתמשכת אשר מושגת על ידי איתות מבוסס אדנוזין, הודגם בלבבות מסוג cADK+/-.

למקור:

https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.17331