במחקר שהתפרסם בכתב העת British Journal of Pharmacology בחנו את ההשפעה של חסימה מלאה של HMGCR על תפקוד המיטוכונדריה ועל המטבוליזם של אנרגיה במודל עכבר.

סטטינים הינם מעכבים תחרותיים של 3-הידרוקסי-3מתילגלוטריל קו-אנזים A (3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A- HMG-CoA) רדוקטאז (HMCGR), אשר עשויות לגרום לתופעות לוואי הפוגעות בתפקוד המיטוכונדריה, במנגנון שאיננו ברור עד כה. החוקרים השתמשו במודל עכבר עם מחיקה מלאה (Knockout- KO) של הגן Hmgcr בהשראת טמוקסיפן, ובאמצעות גישה מולטיאומית והערכת תפקוד מיטוכונדריאלית על מנת לבחון האם ירידה בפעילות של HMGCR משפיעה על מסלולים של מטבוליזם של אנרגיה בכבד.

החוקרים יצרו מודל עכבר חדש בעזרת מערכת Cre/loxP, אשר מאפשרת מחיקה כלל גופית של הביטוי של הגן Hmgcr. עכברים אלו הוצלבו עם עכברים מסוג Rosa26^Cre וטופלו עם טמוקסיפן על מנת למחוק את הגן Hmgcr בכלל תאי הגוף. לאחר מכן בוצע ניתוח שעתוקי ומטבולומי לצורך הערכה של שינויים בתפקודים מטבוליים תלויי-זמן ולזיהוי של מסלולי איתות המובילים למוות תאי בעכברים מסוג Hmgcr-KO.

תוצאות המחקר הדגימו כי היעדר הביטוי של  Hmgcr הביא לתמותה עקב פגיעה כבדית חריפה שנגרמה מהפרעה בחמצון בטא של חומצות שומן במיטוכונדריה והצטברות משמעותית של אציל-קרניטין בשרשראות ארוכות (Long-Chain- LC) בעכברים ממין זכר ונקבה. לא נצפו שינויים נוספים בביטוי גנטי ובשינויי פנוטיים המקושרים ל-KO בשאר רקמות הגוף. מה שדחף להתקדמות עד אי-ספיקה כבדית היה ירידה ביצירת פראוקסיזום אשר גרמה לפגיעה במטבוליזם של חומצות שומן במיטוכונדריה ובפראוקסיזום, התעצמות של ניצול הגלוקוז והיפוגליקמיה כלל-גופית.

מסקנת החוקרים הייתה כי HMGCR הינו הכרחי לשמירה על מאזן מטבוליזם של אנרגיה, והפעילות הכרחית לתפקוד נכון של תהליכי חמצון בטא במיטוכונדריה. יתרה מזאת, ייתכן וניתן להישמר מתופעות לוואי של טיפול עם סטטינים על ידי מניעת ההצטברות של אציל-קריניטין LC.

למקור:

https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.16363