אוסימרטיניב,  דור שלישי של מעכב טירוזין קינאז מסוג EGFR, משמש לטיפול במצבים של סרטן ריאות מסוג תאים לא קטנים (Non-small cell lung cancer (NSCLC)) עם מוטציה ב-EGFR. עם זאת, לעיתים מתפתחות עמידויות ל-EGFR מוטנטי (T790M) לאחר ניסיונות טיפול עם אוסימרטיניב. במצב של סרטן ריאות, רמות גבוהות של צורוני חמצן פעילים (reactive oxygen species) יכולות להשפיע על רמות של heme ובכך להשפיע על העמידות לאוסימרטיניב. במסגרת המחקר גילו החוקרים כי בשורות התאים של מטופלים עם סרטן ריאות מסוג תאים לא קטנים עם EGFR מוטנטי אשר עמיד לאוסימרטיניב , וכן בפלזמה, נמצאו רמות מוגברות של heme.

החוקרים בחנו את התרופה האנטי-מלריאלית דיהידרוארטמיזינין, אשר דורשת heme לפעולתה ולה השפעות אנטי-סרטניות, על מנת לבדוק את הפוטנציאל שלה בהתגברות על עמידות לאוסימרטיניב.

תוצאות המחקר הראו כי דיהידרוארטמיזינין הביא לירידה בביטוי של heme oxygenase 1 ועיכב פרוליפרציה של תאים בתאי NSCLC מוטנטים ל-EGFR העמידים לאוסימרטיניב (PC9-GR4-AZD1). עיכוב זה הוגבר לאחר מכן על ידי תוספת של 5-חומצה אמינולבולינית (5-aminolevulinicacid), פרוטופורפירין IX (protoporphyrin IX) והמין (hemin). עוד מצאו החוקרים כי לדיהידרוארטמיזינין ואוסימרטיניב היה אפקט סינרגיסטי בעיכוב פרוליפרציה של תאים ויצירת מושבות בכל שורות התאים העמידים לאוסימרטיניב. השילוב בין דיהידרוארטמיזינין ואוסימרטיניב אף הביא להגברת רמות צורוני החמצן הפעילים, הביא לירידה בפוספורילציה או ברמות של חלק מרצפטורי טירוזין קינאז אשר לרוב מבוטאים ביתר בתאי NSCLC מוטנטים ל-EGFR העמידים לאוסימרטיניב. בנוסף, הביא השילוב של שני הטיפולים לעיכוב גדילה של גידולים ללא רעילות במודל של שתל עכברי מסוג PC9-GR4-AZD1.

לסיכום, תוצאות המחקר מרמזות על כך שייתכן וטיפול עם דיהידרוארטמיזינין יכול להפוך את העמידות לאוסימרטיניב במצב של NSCLC עם EGFR מוטנטי. זאת על ידי הגברת רמות צורוני החמצן הפעיל ושיבוש מטבוליזם של heme.

מקור:

Cai X. et al. Pharmacological Research (2021).
https://doi.org/10.1016/j.phrs.2021.105701