במחקר שהתפרסם בכתב העת British Journal of Pharmacology בחנו את ההשפעות של שימוש באגוניסטים אלוסטריים של קולטני אנדוקנאבינואיד 1 לצורך הפחתת תופעות לוואי בהפעלה של קולטנים אלו.

הפעלה של קולטני קנאבינואיד 1 (Cannabinoid Receptor 1- CB1) על ידי אגוניסט אקסוגני גורם לתופעות לוואי במבדקים in vivo. וויסות אלוסטרי חיובי (Positive Allosteric Modulation- PAM) עשוי לספק שיפור בפוטנציאל הטיפולי והפחתת תופעות לוואי בהשוואה לאגוניסטים אורתוסטריים, בשל סבילות ירודה, אך השערה זו לא נבחנה באופן ישיר. במחקר זה בחנו את היכולת של PAM להשרות הפעלה של מסלולי וויסות של הקולטנים, כולל הקהייה והפנמה של הקולטנים.

החוקרים ביצעו מבדק BERT (Bioluminescence resonance energy transfer) על תאי HEK293 על מנת לבחון את ניתוק חלבון G, זרחון של ERK1/2 והתקה של בטא-ארסטין 2. מבדק אימונוהיסטוכימי בוצע לצורך מדידה של הפנמת קולטני CB1 בתגובה ל-PAM מסוג; ZCZ011, GAT229 ו-ABD1236 בנפרד ויחד עם אגוניסט אורתוסטרי מסוג; AEA, 2-AG ו-AMB-FUBINACA.

תוצאות המחקר הדגימו כי ZCZ011, GAT229 ו-ABD1236 היוו אגוניסטים אלוסטריים בכלל מסלולי האיתות שנבדקו. ZCZ011 השרה זרחון דו-שלבי של ERK1/2 בהשוואה להפעלה החולפת על ידי אגוניסט אורתוסטרי. בשילוב עם 2-AG, אך לא עם AEA או AMB-FUBINACA, ZCZ011 ו-ABD1236 גרמו לשיא החולף של זרחון ERK1/2 להמשיך. כלל PAM העלו את היעילות של איתות המושרה על ידי AEA בכלל מסלולי האיתות שנבדקו. עם זאת יש לציין כי לא נצפתה פוטנציאציה של 2-AG או AMB-FUBINACA.

PAM יכול להגביר את האגוניזם של CB1 באמצעות AEA במידה רבה יותר מאשר 2-AG. עם זאת, כלל התרכובות הודגמו כאגוניסטים אלוסטריים ומשרים הפעלה של CB1 בהיעדר אנדוקנאבינואידים, כולל גיוס והפנמה של בטא-ארסטין 2. מכיוון שכן, איתות זמני-מרחבי של קנאבינואידים אנדוגניים לא נשמר in vivo.

למקור:

https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.16433