קטבוליזם של חומצות אמינו מסועפות (BCAA) מושפע ממצבים פיזיולוגיים שונים ואבנורמליות בה קשורה לחילוף חומרים של גלוקוז, מחלות לב ותפקוד נוירולוגי לקוי. שני השלבים הראשונים של מסלול חילוף החומרים של BCAA משותפים לשלושת ה- BCAA (לאוצין, איזולאוצין וואלין). השלב השני הוא תגובה בלתי הפיכה מוגבלת בקצב המזורזת על ידי חומצה α-keto dehydrogenase מסועפת (BCKDH), אשר קשורה לקינאז ספציפי, קינאז BCKDH (BDK), והופך לא פעיל על ידי זרחון.

בעבודה זו החוקרים בדקו מעכבי BDK פוטנציאליים חדשים וגילו את valsartan, חוסם קולטן אנגיוטנסין II מסוג 1 (AT1R), כמעכב BDK חדש. זרחון BCKDH ואינטראקציה BCKDH-BDK נבלמו על ידי valsartan במבחנה. מתן Valsartan בחולדות הביא לעלייה בפעילות BCKDH על ידי ירידה ברמת דה-פוספורילציה (הורדת הזרחן) של קומפלקס BCKDH, צורות קשורות של BDK מקומפלקס BCKDH וכן ירידה בריכוזי BCAA בפלזמה. Valsartan הוא מעכב BDK חדש שמתחרה ב- ATP, באמצעות מנגנון שונה ממעכבים אלוסטרים. הוכח כי מעכב BDK משמר את תפקוד לבבי בעכברים הסובלים מאי ספיקת לב שנגרמה על ידי יתר לחץ דם ומחליש עמידות לאינסולין בעכברים שמנים.

לסיכום ממצאי החוקרים מראים כי valsartan הוא תרכובת זרעים פוטנטית שיכול לשמש לפיתוח מעכב BDK חזק ותרופות שימושיות לטיפול באי ספיקת לב ומחלות מטבוליות עם קטבוליזם מדוכא של BCAA.

מקור:

Yasuyuki Kitaura et al. (2020). Pharmacological Research.
https://doi.org/10.1016/j.phrs.2021.105518