פקטורים אפיגנטיים הגורמים לשינוי מספקים מטרה חדשה להתפתחות תרופות נוגדות סרטן. ההיסטון המוחק דהאציטלאז 6  (6HDAC) הוא היסטון דהאצטילאז מסוג IIb אשר שם לו למטרה מגוון חלבונים שאינם היסטונים כגון פקטורי שעתוק, רצפטורים גרעיניים, חלבוני שלד התא, חלבוני תיקון דנא, וצ’פרונים מולקולריים. לפיכך 6HDAC הפך למטרה אטרקטיבית לטיפולי סרטן.

במחקר זה נעשה שימוש בסקר וירטואלי על המאגר MicroCombiChem עם 1162 תרכובות דמויות תרופה על מנת לזהות את מעכבי 6HDAC החדשים. חמש תרכובות נבדקו במחשב וכן במבחנה בתור מעכבי 6HDAC. שתי האנליזות חשפו כי 1-ציקלוהקסאן-1- קרבוקסאמיד,

2-הידרוקסי-4, 4-דימתיל-N-1-נפתלאניל-6-OXO (MCC2344) הוא המעכב הטוב ביותר מתוך 5 הליגנדים שנבדקו. אפיניות הקשירה של MCC2344 ל-6HDAC אוששה גם באמצעות קנה מידה של תרמופורזיס. כמו כן הפעילות האנטי-סרטנית של MCC2344 נבחנה במספר שורות תאי גידול. תאי לוקמיה היו הרגישים ביותר ל-MCC2344, בפרט שורת התאים CEM בעלת התנגדות למספר תרופות (MDR) המבטאת ביתר את הגליקופרוטאין-P או 5000ADR אשר ביטא רגישות משמעותית קולטרלית ל-MCC2344.

במחקר בוצעה אנליזה לטרנסקריפטום באמצעות היברידיזציית micro-array בכדי לחקור את המנגנון במורד הזרם של פעילות MCC2344 בתאי לוקמיה. MCC2344 השפיע על דינמיקת המיקרוטובולים ודיכא את נדידת התאים במבחן ריפוי פצע כמו גם במודל ספרואידי על ידי היפר-אצטילציה של טובולין ו-90-HSP.

MCC2344 עשה אינדוקציה למוות תאי בתאי CEM\5000ADR על ידי אקטיבציית PARP ,caspase-3 ו-21P בנוסף לרגולציה שלילית של 62P.

לסיכום, MCC2344 עיכב בצורה משמעותית את גדילת תאי הגידול בתאי חי של זחלי דג זברה ללא תמותה עד Pm. החוקרים מציעים את MCC2344 בתור מעכב 6HDAC חדש עבור טיפולים נגד סרטן.

מקור:

Mona Dawood et al. (2020). Pharmacological Research
https://doi.org/10.1016/j.phrs.2020.105076